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（一）
立项依据与研究内容
1.
项目的立项依据
（一）研究意义
乳腺癌是女性最常见
的恶性肿瘤之一，以往以欧美国家高发，但是在我国女性中的发病率也逐年
以
3%
的速率增加，上海等地的发病率已经接近了某些欧美国家和地区。由于
目前对于乳腺癌发
病机理的认识还不够清楚，我们难以降低乳腺癌的发病率和促进相关防
治手段的更新进步。虽然
以往许多学者对乳腺癌的高发危险因素进行了详细的调查研究，
但是对于这些因素如何引起乳腺
癌却知之甚少。如果我们从干细胞的自我更新调控
Wnt
信号途径方面入手，有可能找到乳腺癌发
生的关键环节，用以减少乳腺癌的发病率和提供乳腺癌防治的新靶点
（个人觉得，这一
句话写得
很突兀，和前面几乎没有联系）
。据此，本研究拟以乳
腺干细胞和
Wnt
信号途径作为研究对象，
揭示乳癌发生过程中
Wnt
信号途径相关蛋白和相关基因表
达的变化情况，
明确相关改变影响乳腺
干细胞自我更新调控的作
用机理，阐明引起乳腺上皮干细胞发生恶性转化的关键因素，为防治乳
腺癌提供新思路和
理论依据。
（二）国内外研究现状
如何才能更好
地防治乳腺癌，最重要的就是清楚乳腺癌的关键发病机理和诱发因素。在诱发因素
方面，
已经明确雌激素水平、高脂饮食等多种因素和乳腺癌发生有关；在发病机理方面的研究发
现，肿瘤的染色体具有非整倍性（染色体数量和
/
或结构改变）
，提示肿瘤的产生与染色体不稳定
性和大量基因突变有关
[1
～
2]
。但是仅
用原癌基因和抑癌基因突变的分子机制无法明确地解释乳
腺癌的发病机理，并且有研究者
提出质疑：大量基因突变究竟是肿瘤的原因还是结果？
（这个问
题，直到整个标书看完了，也没有找到对应的答案。后面又如何衔接到干细胞去的？也没有很好
< br>的交代。
）
1
、干细胞自我更新与肿瘤发生
随着肿瘤干细胞的提出和发现，干细胞在肿瘤发生中的地位开始成为大家关注的热点。肿瘤细
胞
与干细胞之间存在着惊人的相似性：具有自我更新能力和相似的生长调控机制，用以维
持克隆生
长。
Wnt
、
Hh
信号途径是目前发现与干细胞的增殖分化密切相关的信号传导途径，并且与
肿瘤发
生发展有密切关系。上述途径被激活后可以启动干细胞的自我更新和组织修复，但
是持续激活则
可以引起干细胞发生恶性转化，
导致肿瘤的发生<
/p>
[3]
（见下图）
。
不但以往的肿瘤分子流行病学研究
中已经观察到一些可以促进
Hh
或
Wnt
信号途径活化的家族性
突变和多种人、
鼠的肿瘤发生有关，
同时也已经有研究表明肿瘤
干细胞起源于正常组织干细胞，因为两者具有相同的表面标志
[4
～
5]
。
这些发现为我们重新认识肿
瘤的起源，以及制定有效的肿瘤防治策略开辟了新的视角，提供了新
的思路。
（肿瘤细胞、干细胞、肿瘤干细胞三者间关系没有阐明，干细胞分很多种，起码可以分成< p>
体干细胞和胚胎干细胞，不同条件下，具有定向或多向分化潜能，肿瘤细胞与其的相似性恐怕差
的还是很远；即使肿瘤干细胞也会存在类似的区别。因此这里的交代很含混。
）
2
、乳腺干细胞与乳腺癌干细胞
乳腺干细胞和成人乳腺组织的增生（青春期和怀孕哺乳期）
、更新（
月经周期性变化）以及乳腺癌
发生关系密切。正常情况下，成人乳腺组织增生和更新时，
乳腺干细胞开始处于相对活跃状态，
平时则处于相对静止状态；当体内外环境的改变导致
乳腺正常的干细胞出现异常，发生恶性转化
成为肿瘤干细胞时，就会导致乳腺癌的发生<
/p>
[6
～
7]
。支
持乳腺干细胞存在的实验证据来自
Kordon
EC[8]<
/p>
的研究：
一个乳腺干细胞可以构建出一个完整功能的乳腺组织；<
/p>
Al-Hajj[9]
等在对人乳腺癌细
胞亚群分选和动物移植模型研究中发现，仅有表面标志是
Lin
－
CD44
＋
CD24
－
/low
的乳腺癌干
细胞才
能复制出乳腺癌模型，其它的乳腺癌细胞即使大量接种也难以形成乳腺癌，证实乳腺癌干
细胞是乳腺癌的起源。也为我们进一步研究乳腺干细胞与乳腺癌的起源的关系提供了良好的研究
< br>基础。
（如果这是
08
年前的基
金，这样写可能不会遭受太多质疑，但是
08
年底有牛人用更好
的
敲基因小鼠证实过肿瘤干细胞不一定存在，将恶黑的细胞单个接种，同样也可以成瘤，
从而挑战
了肿瘤干细胞这个概念。乳腺干细胞变成乳腺癌干细胞，这样的提法似乎应该找
更牛的文章做证
据，乳腺干细胞和乳腺癌干细胞表面标志还是
L
in
－
CD44
＋
CD24
－
/low
么？乳腺干细
胞和乳腺
癌干细胞的区别在哪里？怎么知道乳腺干细胞变成了乳腺癌干细胞？）
3
、
Wnt
信号途径与乳腺干细胞自我更新的调控
Wnt
信号途径的激活
（见下图）
始于
Wnt
效应子
（目
前已知有
19
个成员）
和胞膜受体
Fz
、
LRP5/6
结合，促使
β–
catenin
从复
合体中解离出来并进入细胞核内，和
Lgs
、
< br>Pypopus
、
Tcf/LEF
结合后
促进靶基因（如
CyclinD1
、
c
–
myc
等）的表达。
Wnt
信号途径的抑制因子主要有
SPRP
、
WIF
、
DKK
、
GSK3β
、
CK1a
。
在对干细胞自我更新调控研究中发现
Wnt
信号途径与乳腺
组织的发育和癌变关系密切
[10]
。在鼠
模型中通过转染使
Wnt
效应子活性增加后，人们观察到鼠
乳腺组织中干细胞的比例增加
[11]
；而
且当鼠乳腺肿瘤病毒（
MMTV
）感染宿主后，病毒会整合
到的宿主染色体的同一部位，并且引起
Wnt
信号途径活化以及
促进乳腺组织发育、乳腺增生以及乳腺癌的发生
[10]
；表明
Wnt
信号途径
的活化可以引起乳腺干
细胞的自我更新和富集以及促进乳腺癌的发生。
（除了
Wnt<
/p>
，
其余的可以简
单提一提，体现自己认真
研究过文献，否则大家都说自己做的最重要，最关键。
）
但是以往的相关研究仅仅限于鼠源性乳腺组织模型。
最近已经成功在
NOD/SCID
鼠中重建了具
有
正常结构和功能的人乳腺组织动物模型
[12]
，这无疑为我们研究人乳腺癌发生过程中
Wnt
信号
途
径和乳腺干细胞自我更新调控的变化提供了良好的研究模型。
（三）本研究基本思路与意义
本项研究拟在诱发人乳腺癌全过程中观察
Wnt
信号途径相关蛋白和相关基因的变化情况，
并根据
发生时间
顺序、发生频率、发生强度等因素分析
Wnt
信号途径在癌变过
程中的变化规律，同时通
过将相应变化作用于乳腺干细胞并观察乳腺干细胞接种动物模型
后的乳腺组织生长发育以及恶性
转化情况，明确相关改变在乳腺干细胞自我更新中所起的
调控作用。这样就有可能揭示
Wnt
信号
途径变化引起乳腺上皮干细胞发生自我更新失调控，进而导致乳腺癌发生的关键环节，部分阐明
乳腺癌的发病机理，有望为防治乳腺癌提供新的理论依据和思路。
（似乎漏掉了
Wnt
和乳腺癌干
细胞的关系探讨，既
然存在着乳腺干细胞
→
乳腺癌干细胞
→
乳腺癌的关系，作为关键部分的乳腺
癌干细胞，不应忽略）
参考文献：
1. HarithRajagopalan,ChristophLengauer.
Aneuploidy and cancer. (2004)
Nature;432:338
～
341.
2. Brandt L,Schneider,MollyKulesz-
Martin. Destructive cycles: the role of genomic
instability and
adaptation in
carcinogenesis. (2004)Carcinogenesis;25:2033
～
2044.
AB,
Sunil
SK,
repair
and
stem
cell
renewal
in
carcinogenesis.(
2004)Nature;432:324
～
331.
4.
Singh
SK,
Clarke
ID,
TerasakiM,et
al.
Identification
of
a
cancer
stem
cell
in
human
brain
tumors[J].( 2003)
Cancer Res;63(18):
5821
～
5828.
5.
Hope KJ,Jin L, Dick JE. Acute myeloid leukemia
originates from a hierarchy of leukemic stem
cell classes that differ in self-
renewal capacity. (2004) Nature Immunol;5:
738
～
743.
6.G
Dontu,D El-Ashry, MS cancer,stem/progenitor cells
and the estrogen receptor.
(
2004)Trends Endocrinal
Metab;15(5):193
～
197.
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