-
1.
表观遗传学概念
表观遗传是与
DNA
突变无关的可遗
传的表型变化，且是染色质调节的基因转录水平的变
化，
这种变
化不涉及
DNA
序列的改变。
表观遗
传学是研究基因的核苷酸序列不发生改变的情
况下，基因表达了可遗传的变化的一门遗传
学分支学科。表观遗传学内容包括
DNA
甲基化、
组蛋白修饰、染色质重塑、遗传印记、随机染色体失活及非编码
RNA <
/p>
等调节研究表明，
这些
表观遗传学因素是
对环境各种刺激因素变化的反映，
且均为维持机体内环境稳定所必需。
< br>它
们通过相互作用以调节基因表达，调控细胞分化和表型，有助于机体正常生理功
能的发挥，
然而表观遗传学异常也是诸多疾病发生的诱因。因此，进一步了解表观遗传学
机
制及其生理病理意义，是目前生物医学研究的关键切入点。
<
/p>
别名：实验胚胎学、拟遗传学、
、外遗传学以及后遗传学
表观遗传学是与遗传学
(genetic)<
/p>
相对应的概念。
遗传学是指基于基因序列改变所
< br>致基因表达水平变化，如基因突变、基因杂合丢失和微卫星不稳定等；而表观遗传学
则是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变化，如和染色质构象变化等；表观基
因
组学
(epigenomics)
则是在基因组水平上对表观遗
传学改变的研究。
2.
表观遗传学现象
（
1
）
DNA
甲基化
是指在
DNA
甲基化转移酶的作用下，
在基因组
CpG
二核苷酸的胞嘧啶
5'
碳位共价键结
合一个甲基基团。正常情况下，人类基因组“垃圾”序列的
CpG
二核苷酸相对稀少，
并且总是处于甲基化状态，与之相反，人类基因
组中大小为
100
—
1000
bp
左右且富含
CpG
二核苷酸的
CpG
岛则总是处于未甲基化状态，
并且与
56%
的人类基因组编码基因相
关。人类基因组序列草图分析结果表明，人类基因组
CpG
< br>岛约为
28890
个，大部分每
1
Mb
就有
5
—
15
个
CpG
岛，平均值为每
Mb
含
10
．
5
个
CpG
岛，
CpG
岛的数目与基因密度
有良好的对应关系
[9]
。由于
DNA
甲基化与人类发育和肿瘤疾病的密切关系，特别是
C
pG
岛甲基化所致抑癌基因转录失活问题，
DNA
甲基化已经成为表观遗传学和表观基
因组学的重要研究内容。
（
2
）基因组印记
基因组印记是指
来自父方和母方的等位基因在通过精子和传递给子代时发生了修
饰，
使带有亲代印记的等位基因具有不同的表达特性，
这种修饰常为
DNA
甲基化修饰，
也包括组蛋白乙酰化、甲基化等修饰。
在形成早期，来自父方和母方的印记将全部被
消除，父方等位基因在精母细胞形成精子时
产生新的甲基化模式，但在受精时这种甲
基化模式还将发生改变；母方等位基因甲基化模
式在卵子发生时形成，因此在受精前
来自父方和母方的等位基因具有不同的甲基化模式。
目前发现的大约
80%
成簇，这些
成簇
的基因被位于同一条链上的所调控，
该位点被称做印记中心
(i
mprinting
center,
IC)
。印记基因的存在反映了性别的竞争，从目前发现的印记基因来看，父方对的贡
献是加速其发育，
而母方则是限制胚胎发育速度，
亲代通过印记
基因来影响其下一代，
使它们具有性别行为特异性以保证本方基因在中的优势。
印记基因的异常表达引发伴
有复杂突变和表型缺陷的多种人类疾病。
研究发现许多印记基因对胚胎和胎儿出生后
的生长发育有重要的调节
作用，对行为和大脑的功能也有很大的影响，印记基因的异
常同样可诱发癌症。
（
3
）非编码
RNA
在表观遗传学中的作用
功能性在基因表达中发挥重要的作
用，
按照它们的大小可分为长链非编码
RNA
< br>和短链非
编码
RNA
。长链非编
码在基因簇以至于整个染色体水平发挥顺式调节作用。在果蝇中调节
“剂量补偿”的是<
/p>
roX
RNA
，该
RNA
还具有反式调节的作用，它和其它的共同构成
MSL
复合
物，在雄性果蝇中调节
X
染色体活性。在中
Xist RNA
调节
X
染色体的失活，其具有特殊的
模体可和一些
蛋白共同作用实现
X
染色体的失活。
T
six
RNA
是
Xist
RNA
的反义
RNA
，
对
Tsix
起负调节作用，在
X
染色体随机失活中决定究竟哪条链失活。
ai
r
RNA
调节一个基因簇的表
达，<
/p>
该基因簇含有
3
个调节生长的基因
[38]
。
长链
RN
A
常在基因组中建立单等位基因表达模
式，在核糖核蛋白复合物
中充当催化中心，对染色质结构的改变发挥着重要的作用。
短链
RN
A
在基因组水平对基因表达进行调控，其可介导
mRNA
的降解，诱导染色质结构
的改变，
决定着细胞
的分化命运，
还对外源的核酸序列有降解作用以保护本身的基因组。
常
见的短链
RNA
为小干涉
RNA(short
interfering
RNA,
siRNA)
和微小
RNA(microRNA,
miRNA)
，
前者是
RNA
干扰的主要执行者，后
者也参与
RNA
干扰但有自己独立的作用机制。
非编码
RNA
与疾病
非编码
RNA
对防止疾病发生有重要的作用。
染色体着丝粒附近有大量的转座子，
转座子
可在染色体内部转座导致基因失活而引发多种疾病甚至癌症，
然而在着丝粒区存在大量有
活
性的短链
RNA
，
< br>它们通过抑制转座子的转座而保护基因组的稳定性。
在细胞分裂时，
短链
RNA
异常将导致染色体无法在着丝粒处开始形
成异染色质，
细胞分裂异常，
如果干细胞发生这种
情况可能导致癌症的发生。
siRNA
可在外来的
诱导下产生，通过
RNA
干扰清除外来的核酸，
对预防传染病有重要的作用。
RNA
干扰已大量应用于
疾病的研究为一些重大疾病的治疗带来
了新的希望。
非编码
RNA
不仅能对整个染色体进行活性调节，
也可对单个基因活性进行调节，
它们对
基因组的稳定性、细
胞分裂、个体发育都有重要的作用。
RNA
干扰是研究人类疾病
的重要手
段，通过其它物质调节
RNA
干扰的效果以及实现
RNA
干扰在特异的组织中发挥作用是未来
RNA
干扰的研究重点。
（
4
）染色
体重塑
染色质重塑复合物依靠水解
ATP
提供能量来完成染色质结构的
改变，
根据水解
ATP
的亚
基不同，可将复合物分为
SWI/SNF
复合物、
ISW
复合物以及其它类型的复合物。这些复合物
及相关的蛋白均与转录的激活和抑制、
DNA
的甲基
化、以及细胞周期相关。
ATRX
、
ERCC6
、
SMARCAL1
均编码与
SWI/SNF
< br>复合物相关的
ATP
酶。
ATR
X
突变引起
DNA
甲基化异常导致数种
遗传性的智力迟钝疾病如：
X
连锁
α<
/p>
-
地中海贫血综合征、
Juberg-
Ma
rsidi
综合征、
Carpe
nter-Waziri
综合征、
Sutherland-
Haan
综合征和
Smith-Fineman-Myers<
/p>
综合征，这些疾病与核小体重新定位的异常引起的基因表达抑制有关。
ERCC6
的突变将导致
Cerebro-Oculo-
Facio-Skeletal
综合征和
B
型
Cockayne
综合征。
前者
表现为出生后发育异
常、神经退行性变、进行性关节挛缩、夭折；后者表现出紫外线敏感
、骨骼畸形、侏儒、神
经退行性变等症状。这两种病对紫外诱导的
DNA
损伤缺乏修复能力，表明
ERCC6
< br>蛋白在
DNA
修复中有重要的作用。
SMARCAL1
的突变导致
Schimke
免疫性骨质发育异常，
表现为多向性
T
细胞免疫缺陷，
临床症状表明
SMARCAL1
蛋白可能调控和细胞增殖相关的基因的表达。
BRG1
、
SMARCB1
和
BRM
编码
SWI/SNF
复合物特异的
ATP
酶，
这些酶通过改变染色质的结构使
成细胞
纤维瘤蛋白
(Retinoblastoma
protein, RB
蛋白
)
顺利的
行使调节细胞周期、抑制生长发育
以及维持状态的功能，这三个基因的突变可导致肿瘤形
成。