肿瘤免疫治疗

2021年2月12日发(作者：javascript是什么意思)

肿瘤免疫治疗

正常情况下，

< br>免疫系统可以识别并清除肿瘤微环境中的肿瘤细胞，

但为了生存和生

长，肿瘤细胞能够采用不同策略，使人体的免疫系统受到抑制，不能正常的杀伤肿瘤细

[1-2]

肿瘤细胞的上述特征被称为免疫逃< /p>

胞，

从而在抗肿瘤免疫应答的各阶段得以幸存。

< br>逸，为了更好地理解肿瘤免疫的多环节、多步骤的复杂性，陈和提出了肿瘤

-

免疫循环

的概念。肿瘤

-

< br>免疫循环分为以下七个环节：

1

、肿瘤抗原释放；

2

、肿瘤抗原呈递；

3

、

启动和激活效应性

T

细胞；

4

、

T

细胞向肿瘤组 织迁移；

5

、肿瘤组织

T

细胞浸润；

6

、

T

细胞识别肿瘤细胞；

7

、清除肿瘤细胞。这些环 节任何地方出现异常均可以导致抗肿

瘤

-

免疫循环失效，出现免疫逃逸。不同肿瘤可以通过不同环节的异常抑制免疫系统对

肿瘤 细胞的有效识别和杀伤从而产生免疫耐受，甚至促进肿瘤的发生、发展。

肿瘤免疫治疗就是通过重新启动并维持肿瘤

-

免疫循 环，恢复机体正常的抗肿瘤免

疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。包括单克隆 抗体类免疫检查点抑制剂、

治疗性抗体、癌症疫苗、细胞治疗和小分子抑制剂等。近几年 ，肿瘤免疫治疗的好消息

不断，目前已在多种肿瘤如黑色素瘤，非小细胞肺癌、肾癌和前 列腺癌等实体瘤的治疗

中展示出了强大的抗肿瘤活性，多个肿瘤免疫治疗药物已经获得美 国

FDA

（

Food and

Drug Administration, FDA

）批准临 床应用。肿瘤免疫治疗由于其卓越的疗效和创新

性，在

2013

年被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破

[3]

。

中文名

肿瘤免疫治疗

外文名

Tumor

immunotherapy

目录

1

分类

2

肿瘤生物标记物

分类

（一）单克隆抗体类免疫检查点（

immune checkpoint inhibitor

）抑制剂

1. PD-1/PD-L1

通路与

P D-1/PD-L1

抑制剂

抗程序性 死亡蛋白

1

（

programmed death 1, PD-1

）抗体是目前研究最多，临床发

展 最快的一种免疫疗法。

PD-1

起作用在免疫反应的效应阶段， 其表达于活化的

T

细胞，

B

< p>
细胞及髓系细胞，其有两个配体，即程序性死亡分子配体

-1

（

programmed death ligand

1, PD-L1

）和

PD-L2

。

PD-L1/L2

在抗原提呈细胞都表达 ，

PD-L1

在多种组织也有表达。

P D-1

与

PD-L1

的结合介导

T

细胞活化的共抑制信号，抑制

T

< p>
细胞的杀伤功能，对人体免

疫应答起到负调节作用。华裔科学家陈列平实验 室首先发现

PD-L1

在肿瘤组织高表达，而

< br>且调节肿瘤浸润

CD8+ T

细胞的功能。因此，以

PD-1/PD-L1

为靶点的免疫调节对抗肿瘤

< br>有重要的意义。

[4]

< /p>

PD-1/PD-L1

抑制剂能够特异性地和肿瘤细胞上的

PD-L1

结合来抑制其表达，从而能

够使功 能受抑制的

T

细胞恢复对肿瘤细胞的识别功能，从而实现通过自 身免疫系统达到抗

癌作用。

近年来，已有多种

PD-1/PD-L1

单克 隆抗体在肿瘤免疫治疗的临床研究迅速开展。目

前

PD-1

抑制剂

Pembrolizumab

和

Nivolumab

已被

FDA

< p>
批准用于晚期黑色素瘤、非小

细胞肺癌、

霍奇金淋 巴瘤和头颈鳞癌等，

Nivolumab

还被

< br>FDA

批准可用于治疗肾癌和尿路

上皮癌等。此外，

PD-L1

抑制剂

Atezolizuma b

和

Durvalumab

等单克隆抗 体也已进入多

个

III

期临床研究中， 覆盖非小细胞肺癌、黑色素瘤、膀胱癌等多个瘤种。

-4

抑制剂

细胞毒性

T

淋巴细胞抗原

4

（

cytotoxic T-lymphocyte antigen 4, CTLA-4

< p>
）是表达

于活化的

T

细胞 表面的一种跨膜蛋白。

CTLA-4

作用于免疫反应的启动阶段 ，

其激活能够抑

制

T

< br>细胞免疫应答的启动，从而导致活化的

T

细胞减少并阻止 记忆性

T

细胞的生成。研究

发现，肿瘤 细胞能够激活

CTLA-4

，使活化的

T

细胞失去活性，从而实现了肿瘤自身的免疫

逃逸（

< p>
immune escape

）。

[5-6]

数个临床前研究发现，阻断

CTLA-4

后能 够恢复

T

细胞的活性并延长记忆性

T< /p>

细胞的

存活时间，从而恢复身体对肿瘤细胞的免疫功能，使得肿瘤 的控制率提高，据此研发了抗

CTLA-4

的特异性单克隆抗体。

[7-8]

目前两种

CTLA-4

抑制剂

Ipilimumab

已被

FDA

批准用于

III

期黑色素瘤的辅助治疗

和晚期黑色素瘤的治疗，

[9]

而

Ipilimumab

和

T remelimumab

在肾癌、前列腺癌、肺癌等

的临床研究 已广发开展。早期期临床研究结果显示两种单抗无论是单药还是联合

IL-2

< p>
、

PD-1/PD-L1

抑制剂或化疗均显示安全 有效。

3.

其它类型单克隆抗体

< p>
其它如增强

T

细胞第二信号从而促进肿瘤特异性< /p>

T

细胞活化和增殖的单抗类，如肿瘤

坏死 因子

TNF

受体家族的

OX40

和

4-1BB

单抗尚在研发中。

4.

免疫检查点抑制剂常见不良反应及管理

[10]

能够 解除免

由于免疫检查点抑制剂治疗是通过利用机体自身的免疫系统杀伤肿瘤，

< p>
疫系统的抑制状态，

因此免疫检查点抑制剂的相关不良事件包括几乎所有的 器官。

如皮肤

（斑

丘疹、白癜风、银屑 病、莱尔综合征、药物相关多器官迟发超敏反应）、胃肠道（小肠结肠

炎、胃炎、胰腺炎 、乳糜泻）、内分泌器官（甲状腺功能亢进或减低、垂体炎、肾上腺功能

不全、糖尿病） 、肺（免疫性肺炎、胸膜炎、肺肉瘤）、外周和中枢神经系统（外周神经病

变、

无菌性脑膜炎、

格林巴利综合症、

脑神经病变、

脊髓炎、

脑膜脑炎、

肌无力）

、

肝脏

（免

疫性肝炎） 、肾脏（间质性肾炎、狼疮性肾小球肾炎）血液系统（溶血性贫血、血小板减少

症、粒细 胞减少症、三系减少症）、肌肉关节系统（关节炎、肌肉病变）、心脏（心包炎、

心肌炎 ）、眼睛（葡萄膜炎、结膜炎、视网膜炎、脉络膜炎、眼睑炎、眶周肌炎）等。所引

发的 毒性事件严重程度也不一样，有的症状较轻，

易于管理，

也有的 症状严重，能够危及生

命。

[11-13]

免疫相关不良反应的整体发生率低于化疗的不 良反应，耐受性良好，治疗出现的

最常见不良反应为疲乏、食欲下降、恶心、无力和皮疹 等，整体严重不良反应（

3/4

级不良

反应）发生率

7-13%

，

[14-17]

大部分不良反应均可逆且可管理。免疫治疗过 程中应做好免疫

相关不良反应的预防、评估、检查、治疗和监测，及时发现治疗相关不良 反应，调整用药剂

量并使用皮质类固醇激素进行相应治疗。

(1)

预防高危人群：

个人或者家族 的自身免疫疾病史；

肿瘤弥漫性浸润，

如癌性淋巴管

< p>
炎，肿瘤浸润合并周围炎症；机会性感染，慢性感染等，已引起

T

细胞耗竭和凋亡；某些

药物如抗心律失常药、降压药、

< br>抗生素、

抗痉挛药、

或抗精神病药等本身就与自身免疫疾 病

有关。

(2)

< br>检查：免疫毒性常伴有的症状有皮肤症状、胃肠道症状、内分泌症状。此外，还包

括神经症状、呼吸系统症状、风湿症状、肝病症状、血液学症状、肾病症状、心血管症状以

及眼科症状。

免疫异常毒性在任何时间都有可能发生。

根据发 病时间中位数，

免疫异常毒性

可以分为早期

（

< 2

个月）

和晚期

< p>
（

> 2

个月）

毒性。< /p>

早期毒性包括皮肤

（

5

< br>周）

、

胃肠

（

< br>7.3

周）、以及肝脏（

7.7

周），而晚期毒性包括肺部（

8.9

周）、内分泌（

< p>
10.4

周）以及肾脏

（

15.1

周）。有的免疫异常毒性会延迟发生，有的甚至在接受免疫治疗

1

年后才会发生。

(3)

治疗：

增强

T

细胞免疫反应带来的副作用就是潜在的正常组织发生自身免疫性

炎

症。

大多数情况下，

使用免疫调节的药物即可以控制这些副作 用。

对抗这些炎症反应，

尤

其是发展到 严重阶段时，

最佳的药物便是激素。

对于激素治疗不满意的患者 ，

其他免疫调节

药物也可以选择，比如抗

TNF-

α

抗体英利昔单抗、麦考酚酸酯、他利莫司、环孢素 等。

T

细胞耗竭药物如抗人胸腺细胞球蛋白也在罕见案例中报道 有效。

若发生相关免疫检查点抑制剂相关的不良反应，请及时 与医护人员联系。

（二）治疗性抗体

治疗性抗体是实验室合成设计的能够摧毁肿瘤细胞的抗体，试图通过不同途径来杀伤

肿瘤细胞，包括抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（

antibody -dependent cell-mediated

cytotoxity, AD CC

）

、

补体依赖的细胞毒作用

（

complement-dependent cytotoxity, CDC

）

和抗体直接诱导细胞凋亡。 。目前多个治疗性抗体已经获批用于肿瘤临床治疗。

1997

年第

一个抗

CD20

的嵌合抗体——利 妥昔单抗（

Rituximab

，美罗华）被美国

FDA

批准上市，

用于治疗非霍奇金淋巴瘤。

1998

年第一个人源化抗

Her2 < /p>

单抗——曲妥珠单抗

（

Trastuzu mab

，赫赛汀）上市，用于治疗乳腺癌。

2006

< p>
年第一个抗表皮生长因子的人源

抗体——帕尼莫单抗（

Panitumumab

）被批准治疗结直肠癌。以及

20 11

年

FDA

批准了

新一代抗体药物偶联物（

antibody-drug conjugates, ADCs

）药物——

Adcetri s

，它由抗

CD30

嵌合抗体布妥昔单 抗

（

Brentuximab

）

与单甲基金抑素奥利斯他汀

E

（

Auristain E

）

，

治疗淋巴瘤。

（三）癌症疫苗

< /p>

癌症疫苗是指将肿瘤抗原以多种形式，如肿瘤细胞、肿瘤相关蛋白或多肽、表达肿瘤

抗原的基因等，导入患者体内，克服肿瘤引起的免疫抑制状态，激活患者自身的免疫系统，

从而达到控制或清除肿瘤的目的的治疗方法。

癌症疫苗可分为预防性 疫苗和治疗性疫苗。

预

防性疫苗，如宫颈癌疫苗，能够有效预防 某些致癌型

HPV

相关的宫颈疾病。

[18]

首个肿瘤

治疗性疫苗——< /p>

Sipuleucel-T

疫苗

（

Provenge

）

于

2010

年

4

月

29

日被美国

FDA

批准用

于治疗前列腺癌。

（四）细胞治疗

在没有外界干预的情 况下，人体内可以识别肿瘤细胞的

T

细胞数目非常少，占比不足

十万分之一。细胞治疗又称为细胞过继免疫治疗（

adopti ve T cell transfer, ACT

），是试