-
21-
三体综合征主要临床表型特征相关致病基因
基因或区域
D21S55
临床特征
智力障碍、身材矮小、肌张
力低下、关节
松弛、鼻梁扁平、舌外伸、腭弓高、窄
腭、耳廓畸
形、手掌宽且短、第五指短且
弯、足第
1
与第
2
趾间距宽
D21S55-MX1
眼裂宽、内眦赘皮、
< br>Brushfield
斑虹膜周
围小白斑、通贯手、指纹
尺箕和小鱼际肌
无侧环
DSCAM<
/p>
、
ADNP
和
D
SCR1
COL6A1/2
和
KCNE-2 <
/p>
D21S65-D21S55
和
D21S
19-
D21S219/D21S220
D21S335-D21S337
21-
三体综合征主要临床表型特征
发生部位或系统
神经
肌肉
头
颈
眼
耳
鼻
口
心脏
手
足
生殖系统
免疫系统
临床表现
严重智力低下，智商在
20-50
肌张力低下
小头畸形、枕骨扁平、后
发际低、
30
岁后
脑组织
Alzheimer
改变
皮肤赘生褶皱
眼距宽、外眦上斜、内眦赘皮
耳朵小、耳位低
鼻根扁平
张口、伸舌、流涎
各种先天性心脏病（主要为室间隔缺损）
手短而宽、第五指只有一个指节、且桡侧
弯、通贯手、三叉点
t
高位（
t
’’
）
足大趾球区胫侧弓形纹、第
1
与第
2
趾间
距
宽
男隐睾无生育能力，女偶有生育能力但可
< br>传给子代
IgE
水平低，易患
呼吸道感染，易患白血
病
智力发育迟缓
先天性心脏缺陷
白血病
肌张力低下
Angelman
综合征相关致病基因
1
、
15q11-13
区域缺失；
2
、
15
号染色体的父源同源二倍体；
3
、印迹基因功<
/p>
能缺失。
AS
是由母源染色体
15q11-13
上编码泛素蛋白连接酶
E3
的
UBE3A
基因缺失
或表达异常所致。
UBE3A
基因在印记基因调控下在人体
不同组织表达具有差异性
[9]
，正常颅脑组织内母源
UBE3A
基因表达活跃，父源
UBE3A
基因不表达
[14]
。由
< br>于
AS
患者母源染色体
15q1
1~13
上的
UBE3A
基因缺失或表
达异常，颅内无编码泛素
蛋白连接酶
E3
的
UBE3A
基因表达，因此
AS<
/p>
患者黑质、纹状体、海马及小脑浦肯野
细胞蛋白泛素化异常
[15]
。然而泛素化异常如何导致
AS
患者一系列临床表现尚
无定论。
Mulhe
rkar
等
[16]
认为，泛素蛋白连
接酶
E3
介导了多巴胺神经元突触前
、
后膜酪氨酸羟化酶的降解，
AS
患者因为缺乏该酶，致使黑质纹
状体通路功能
障碍，从而出现运动障碍、共济失调。这一理论从神经生物学角度揭示了泛
素
化异常致运动障碍的机制。近来
Proville
等
[17]
提出小脑
-<
/p>
皮层网络假说，认为
小脑能发放电冲动调节大脑皮层电活动。有研
究者在
AS
小鼠泛素化异常的小脑
浦肯
野细胞检测到自发性
160
Hz
电活
动，这种电活动可改变大脑皮层的长时程
抑制效应，从而破坏大脑皮层兴奋与抑制平衡。
而
AS
患者的智力低下、语言障
碍、癫
痫发作等核心症状均为大脑功能异常的表现。因此推测，异常泛素化的
浦肯野细胞通过小
脑
-
皮层网络改变了大脑电活动，导致
AS
患者出现一系列临床
表现
[18,
19]
。该假说从电生理学角度揭示了小脑泛素化异常致智力低下、语言
障碍、癫痫发作的机制。以上研究表明，
UBE3A
基
因缺陷所致泛素化异常可通过
多种机制导致
AS
患者出现运动障碍、共济失调、语言障碍、癫痫发作等临床表
现。
基因缺陷分型
UBE3A
基因的缺失或表达异常由
4
种不同方式导致：母源
15q11~13
缺
失、父
源单亲二倍体
(uniparental
disomy
，
UPD)
、
印
(imprinting
centre
，
IC)
缺
陷及突变
[9]
。近年研究发现，不同基因缺陷型患者的临床表现具有较大差异。
为了推动单基因缺陷病研究的发展，大量研究者对不同基因型患者的形成原因
和临床表现进行了深入的研究
[11,12]
。
Angelman
综合征主要临床表现
共同特征
(100%)
严重发育迟缓
平衡障碍：常表现为共济失调以及四肢震颤
运动障碍：步态不稳，程度不重
行为特征：频繁大笑、明显的兴奋动作、易
激惹、常伴拍手或舞动动作、多
动
语言障碍：无或极少量词汇，非语言交往能
力强于语言能力
常见表现
(80%)
头围增长落后
，随访至
2
岁仍表现
为小头畸形，多见于缺失型患者癫痫发作，
常
3
岁前起病，病情可
随年龄增长缓解但持续存在于整
个童年时期
特征性
脑电图：可先于癫痫发作出现
相关症状
(20%~80%)
枕部扁平；喜吐舌；吸吮或吞咽障碍；婴儿期喂养困难；巨大下颌；牙间隙宽
；频繁流涎；过度咀嚼动作；斜视；皮肤色素减退，与家人相比头发和眼睛颜
色
浅
(
仅见于缺失型
)
< br>；下肢过度活动，腱反射亢进；上举或弯曲上肢，尤其是
行走时；热敏感增强；异
常睡眠觉醒周期；迷恋水；肥胖；脊柱侧凸；便秘
新生儿、婴儿期临床特征：出生时通常正常，很快出现严重的
发育迟缓。幼年早期患
者发育迟缓，出现无意识发笑伴欢乐姿势、共济失调、震颤及小头
畸形。
癫痫：可以始于
1
岁后，但通常都于
3
岁前出现，严重程度不一，癫
痫发作可在青春
期减少或消失。
运动
病态：各种运动发育标准迟缓，震颤开始于出生后
6
个月，患者
有特征性共济失
调步态伴失调前倾、双脚分开待跑姿势，提臂屈肘。
头面部畸形：出生时面部无异常，部分患者幼时出现小头畸形，可能继发性脑组织
发
育不良，大多数有后枕平坦，头短畸形。下颌骨大小正常，但面中部发育不良，常见<
/p>
上唇单薄、眼深陷、张口流涎、牙缝疏。
其他：婴儿期患儿通常手持物品，口含杂物，表现为好动症，该症状可以随年龄增大
而
改善。
50%-70%
的患儿可见毛发、皮肤和眼部色素减退。