-
5-HT1A
受体及其与抑郁症相关性的研究进展
[
摘要
]
血清素
1A
(
5-HT1A
)受体是
5-
羟色胺受体
家族中的一个亚型,是广泛分布于
整个大脑中的一类重要神经递质,现研究表明,
5-
羟色胺(
5-HT
)与抑郁症的关系密切,但
5-HT1A
与抑郁症的相关性报
道不一。本文就
5-HT1A
受体及其相关性基因对抑郁症产生
机
制及抗抑郁药研究进展作一综述。
[
关键词
]
5-HT1A
受体;抑郁症;抗抑郁药
[Abstract] 5-HT1A receptor
is a subtype of 5-hydroxytryptamine receptor
family and which
is
an
important
widely
distributed
neurotransmitters
throughout
the
brain.
Present
study
have
showed that 5-HT and
depression are closely related, but the reports of
5-HT1A associated with
depression
are
mixed.
In
this
paper,
5-HT1A
receptor
gene
and
its
associated
mechanism
of
depression and
antidepressant drug research is to do a review.
[Key words] 5-HT1A receptor;
Depression; Antidepressant
抑郁症是由各种原因引起的以抑郁为主要症状的一组心境障碍
或情感性障碍。
据世界卫
生组织统计,该病目前已经成为世界第
四大疾患,到
2020
年可能成为仅次于心脏病的第二
大疾患。
但抑郁症表现多样,
病因病理机制迄今
尚不十分清楚。
伴随神经递质假说和受体假
说的提出,
目前抑郁症在涉及
5-
羟色胺
< br>(
5-HT
)
、
γ
-
氨基丁酸
(
GABA
)
、
去甲肾上腺素
(
NE
)
、<
/p>
多巴胺(
DA
)等系统的功能紊乱及细胞
因子水平变化的研究方面取得了较大的进展。针对
5-HT
受体
功能失调研究了一些治疗药物,但是这些治疗药物治疗效果并不确切。新近的研
究发现,
血清素
1A
(
5-HT1A
)受体与焦虑情绪关系更为密切,针对
5-HT1A
受体的药物起
效更快、疗效更确切
[1-2]
。本文就
5-HT1A
受体与抑郁症的相关性及其研究
进展作一综述。
1
5-HT1A
受体
5-HT
又称血清素,由色氨酸脱羧和羟化而成,主要分布于松果体和下丘脑,
5-HT1A
p>
受体含量最为丰富,广泛分布在大脑中,表明
5-
< br>羟色胺神经元起着至关重要的作用
[3]
。目
前已知
5-HT
受体至少存在
7
种类型,即
5-HT1
、
5-HT2
、
5-HT3
、
5-HT4
、
5-HT5
、
5-HT6
和
5-
HT7
。
5-HT1
受体又分为
5-HT1A
、
5-HT1B
、
5-HT1C
、
5-HT1
D
、
5-HT1E
和
< br>5-HT1F
等
亚型
[4]
p>
。
p>
5-HT1A
受体属
G
蛋白偶联受体,含有
421
个氨基酸,分子量为
44
000
D
的蛋白
质,
由
1
309
个碱基对组成其基因编码,是克隆最早的
5-HT
亚型。<
/p>
5-HT1A
受体主要分布于额
叶皮层、
海马、外侧隔、中缝背核等部位,尤其在边缘系统额叶皮层的含量最高,其次是海
马、纹
状体后侧和缝核等。
5-HT1A
受体在脑内除作为突触后受体
广泛分布于海马、皮层、
连接皮层与海马的中间神经元、
杏仁核
和下丘脑外,
还是中缝核神经元最重要的胞体自身受
体。突触前
后
5-HT1A
受体信号转导都是通过与
G
蛋白偶联,抑制第二信使环腺苷酸单磷
酸酯(
cAMP
)的生成,激活
K+
通道,形成抑制性突触后电位进而启动细胞效应
[5]
。
p>
2
5-HT1A
受体与抑郁症
大量实验研究认为,
过度表达
5-HT1A
神经递质减少是目前普遍认可
的抑郁症发病机制
之一
[6]
。
而传统抗抑郁药通过增加
5-HT
的数量发挥
抗抑郁作用,
也从侧面支持了这一理论。
现研究表明,抑郁情绪
会影响
5-HT1A
受体活性。孙世光等
[7]
研究发现,肝气郁型组大鼠
额叶皮层和海马
5-HT1A
受体结合活性显著下降,从而初步证明方药经前舒颗粒治疗<
/p>
PMS
肝气郁证与其结合活性密切相关。王凤等
< br>[8]
研究发现,
PMS
肝气郁
证大鼠
5-HT1A
受体蛋
白和
mRNA
基因表达水平下调。有研究认为抑郁症可能与
5-HT1A
自身受体超敏有关,采
用电子发射断层扫
描
(
PET
)
技术检测脑中
5-HT1A
受体,
发现
重症抑郁自杀患者海马
5-HT1A
受体结合幅度广泛下降,<
/p>
脑干中缝核区结合的突触前膜
5-HT1A
受体蛋白表达异常升高,
而
皮质、海马等前回区域的突触后膜
受体则无此现象
[9]
。这些研究表明,抑郁症发病时突触
p>
前膜的
5-HT1A
受体高敏,而突触后膜
5-HT1A
受体低敏,进一步论证了
5-HT
能神经传递
功能下降是典型的抑郁症发病因素。此外,
5-HT1A
自身受体表达下调,不是简单的受体信
号脱敏,而是需要加强和加快抗抑郁行动。
也有学者从基因层面探讨了
5-HT1A
受体和抑郁症的关系。
Bene
detti
等
[10]
利用分子生
p>
物学聚合酶链反应(
PCR
)技术分析研究
抑郁症患者及正常对照血清样本中提取的
DNA
中
的
5-HT1A
基因抑制区域,
研究发现
C
(
-1019
)
G
多态性的
5-HT
1A
基因启动子伴随着较高
的
5-HT
1A
受体的表达,从而增加抑郁症患病率,自杀患者中更高达
4
倍。
3
5-HT1A
受体与雌激素受体的关系
5-H
T
发挥情绪调节作用与雌激素密切相关,研究证明雌激素通过调节
5-HT1A
受体信
号发挥情绪调节的作用
< br>[11]
。雌激素受体的两种亚型中,
ERα
主要分布于杏仁核和下丘脑,
ERβ
主要分布于海
马、
额皮质与丘脑,
且
ERβ
比
ERa
的分布更为普遍。
研究表明
PMS
肝气
郁证模型大鼠血清干预的大鼠海马
神经元
ERβ
蛋白和基因表达水平异常升高
[12]
。
国外学者
研究发现雌二
醇的抗抑郁作用离不开
5-HT1A
受体
[13]
。
下丘脑室旁核
G
蛋白介导的
5-HT1A
受体刺激激素的释放增
加,突触后
5-HT1A
受体的脱敏可能是抑郁症临床症状改善
的基础,
因此确定由雌激素受体诱导下丘脑室旁核的
5-HT1
A
受体信号脱敏可能有助于更好的治疗
抑郁症发病。
动物实验表明,
雌激素降低摘除卵巢大鼠下丘脑中的
5-HT1A
受体介导的催产
素的释放和
G
蛋白水平表达而发挥抗抑郁作用
[14]
。以上资料表明,在参与情绪调节方面,
高等哺乳类动物的神经中枢内
5-HT
神经递质和雌激素之间存在着密切联系。
4
与<
/p>
5-HT1A
受体相关的抗抑郁药
焦虑和
抑郁等情绪障碍新疗法的发展是基于识别的神经基础和潜在的病因和病理生理
机制。情绪
障碍的异质性表明,它的起源可能源于杏仁核、伏隔核、海马、前额叶皮层和扣
带皮层等
多个大脑区域的功能障碍。
抑郁症患者显示海马迹象的萎缩和神经元的损失,
在心
理辅助治疗的基础上药物治疗是必不可少的。选择性
< br>5-
羟色胺再摄取抑制剂即
SSRIs
< br>类药
物、单胺氧化酶抑制剂(
MAOIs
)
、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(
SNRIs
)和三环类(
TCA
)
缓解抑郁症症状都具有很好的疗效。
4.1 5-
羟色胺再摄取抑制剂(
SSRIs
)
S
SRIs
是一类广泛用于治疗情绪障碍,包括抑郁症和心血管疾病的药物。由于具有疗效
好、副作用低的特点,因此是最常用的处方抗抑郁药。
SSRI
s
的作用机制是选择性抑制中枢
神经突触前膜对
5-HT
的再摄取,增加突出间隙
5-HT
的浓度而达到治疗目的,主要代表药
为为氟西汀、
帕罗西汀等。
氟西汀发挥抗抑郁作用可能与海马胞体树突
5-H
T1A
自身受体脱
敏,中缝核区
5-H
T1A
受体
G
蛋白偶联减少有关。目前
认为抗抑郁药起效的关键是突触前
膜
5-HT1A
自主受体的逐步内化即脱敏作用,
但同时也是选择性
5-
羟色胺再摄取抑制剂疗效
有限和行动迟发即服用药物
2~4
周后方能见效的原因。
部分原因是由于
体树突激活海马的中
缝核
5-HT1A
受体自动受体过剩产生使得突触间隙的
5-HT
减少,同时
p>
5-HT1A
受体基因多
态性的高表达增加
了抑郁症的易感性和降低了治疗的反应
[15]
。在这方面,应
集中实验模型
的神经发生和神经可塑性过程
,
< br>特别是情绪障碍的病理生理的认识,定义不同的策略,以便
进一步开发创新的治疗
方法。
4.2 5-HT1A
受体激动剂
推迟效
应是目前临床上大多数抗抑郁药的最大缺点,
5-HT1A
受体
激动剂则能克服这一
缺陷。
5-HT1A
受体激动剂通过完全激动突触后膜的
5-HT1A
受体,负反
馈抑制海马
5-HT
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