-
难治性抑郁症的发病机制
?
约
15%
的抑郁症患者（约
30%
的重度抑郁症
患者对原来的一系列抗抑郁剂治疗无反应，
40%
慢性抑郁症缺
乏反应）最终转化为难治性抑郁症
(treatment-resistant
depressionTRD)
。
?
TRD
的定义多种多样
1995
年
1
、
对于剂量和疗程没有进行明确规定；
2
、
认为同一作用机制内换药的效果比不同作用机制
之间换药差
,
但目前尚未得出一致性结论
;
3
、其观点认为三环类药物优于
SSRI
类药物、
单胺氧化酶抑制剂优于三环类和
SSRI
类太绝对
;4
、没有考虑增效及合并方案的应
用。
TRD
?
1999
年
Souery
模式
?
如果用
2
种不同种类的抗抑郁药足量、足程（
6-8
周）治疗且依从性良好，病人依然无
效称为难治性抑郁症
;
根据持续时间，又分为难治性抑郁（一年以内）及慢性难治性抑
郁（一年以上）
/zhiliao/
?
2003
年
?
麻省医院
(MGH)
这种方法考虑到了治疗失败次数和治疗方案的优化及强度
,
但它不是把
难治程度进行分层
,
而是制定成了一个连续变量
,
其评分与难治程度呈正比。
TRD
?
评价量表：目前有三种：医生评定的为
the
Antidepressant
Treatment
History
Form;
the
Harvard Antidepressant Treatment History,
自我评定的为麻省医院
(MGH)Antidepressant
Treatment Response Questionnaire (ATRQ)
灵敏度
75%
，特异
度
100%
。但样本量少。
TRD
发病机制
?
难治性抑郁症是当今精神医学界的
重要难题之一，
其致病机制尚不明确，
目前普遍认为，
生化、遗传、内分泌、免疫、心理社会因素及解剖结构异常等可能共同导致抑郁障碍。
单胺能假说
?
上个世纪
50
年代，临床偶然发现单胺类递质耗竭用药利血平在治疗高血压的同时会导
致
15%
的病人出现抑郁症表现
< br>;
而同样的，治疗肺结核的药物因为阻断单胺类递质的降
解而改善了伴发抑郁症患者的抑郁心境。
单胺能假说
?
问题：
?
没有解决起效时间延迟
(
单胺类抗抑郁药物起效时间一
般为
2-4
周
)
的问题。
?
实验性耗竭单胺类递质并不能使健康志愿者产生抑郁样情绪
?
单胺递
质耗竭或者功能低下可能是初始介导者和结果之一。
抗抑郁药物急性给药即刻增
加突触间隙单胺类递质浓度，
而后进一步从转录和翻译水平上对下游细胞
和分子的可塑
?
性进行调节？
单胺类在难治性抑郁症中的作用
?
大多数学者认为中枢单胺类递质如
5-
羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺等特定神经递质
的含量及其受体功能异常导致抑郁症发
病，其中以
5-HT
的作用最为明显。
?
部分影像学观察，
与第一次抑郁发作病人及正常对照组相比，
难治性抑郁症患者在前额
叶及前扣带回的背侧区域呈现更低的
5-HT(2A)
< br>受体结合率，差异有显著性。而首次发
作病人与对照组则无统计学差异。
单胺类在难治性抑郁症中的作用
?
NE
的作用与
5-HT
密切相关，
NE
能低下可引起精神运动性阻滞，从而影响
5-HT
的摄
取机制，
5-HT
和
NE
的改变则可导致情感性精神障碍。
?
多项证据表明
DA
可能参与了使情绪
紊乱的作用机制，且抗抑郁剂安非他酮就是
DA
的
选择性抑制剂，对
5-HT
和
NE
的作用较小，提示
DA
在
抑郁症发病中的作用不应忽视。
动物研究还提示抑郁症患者
DA
低下导致海马
-
额叶皮质突触的可塑
性受损
,
而出现认
知功能损害。
单胺类在难治性抑郁症中的作用
?
利培酮合并氟西汀能促进
DA
释放
,
但对
NE
水平没有影响。
?
氯氮平合并氟西汀能增加
NE
的释放。
?
奥氮平合并氟西汀能同时增加这两种神经递质的释放。
?
奥氮平合并舍曲林对
DA
及
NE
的影响则较小。
氨基酸递质失衡假说
?
谷氨酸被发现在难治性抑郁症患者
的额叶皮质是增多的。
临床试验提示，
静脉给予亚麻
醉剂量的氯胺酮（非选择性
NMDA
受体拮抗剂）
对难治性抑郁患者可以产生快速（
2
小
时）
但是短暂的抗抑郁效应，
这一结果提示干预谷氨酸活性能够
改善抑郁症状。
但因为
它拟精神病的作用很难长期使用。
?
动物实验也证实氯胺酮能够缩短实验动物强迫游泳的不动时间。
?
但是对于氯胺酮的具体抗抑郁作用
的机制目前仍不清楚，可能与
AMPA
介导的谷氨酸代
谢或者升高
BDNF
表达等有关。
?
一种选择性
NMDA
受体拮抗剂
eVT 101
（针对难治性抑郁）被批准进入临床
II
期实验
。
神经内分泌因素在难治性抑郁症中的作用
?
下丘脑
-
垂体
-
肾上腺轴
HPA
?
下丘脑
-
垂体
-
甲状腺轴
HPT
?
下丘脑
-
垂体
-
性腺轴
HPG
神经内分泌因素在难治性抑郁症中的作用
?
有研究发现抑郁症患者
HPA
轴存在功能亢进，
主要表现为
ACTH
分泌增强以及促甲状腺
释放激素（
TR
H
）兴奋试验迟钝等。外源性给予皮质酮引起抑郁样表现。
?
Fraser
等通过监测血浆皮质醇含量及
24h
尿
17-
羟皮质类固醇的水平发现，
抑郁症患
者血浆皮质醇分泌过多，
且分
泌昼夜节律也有改变，
提示患者可能有下丘脑
-
垂体
-
肾
上
腺
HPA
）功能障碍
?
在神经内分泌指标方面，难治性抑
郁组同非难治性抑郁组比较，促肾上腺皮质激素
（
ACTH
）水平差异有统计学意义，提示难治性抑郁症患者的
HPA
轴损害可能更加严重，
主要是记忆和注意缺损。
丘脑下部
-
垂体
-
肾上腺轴（
< br>HPA
）
?
海马体积缩小，
< br>垂体和肾上腺体积增大，
使下丘脑一垂体一肾上腺轴对多种应激源的敏
感性增加，
从而导致下丘脑一垂体一肾上腺轴功能亢进，
< br>较高水平的皮质醇也可以选择
性的损伤海马，使下丘脑
-
垂体一肾上腺轴的功能更加亢进
;
?
同时海马也可抑制下丘脑一垂体一
肾上腺轴的活性，并参与该轴应激反应的抑制调节。
?
所以目前认为，脑海马的破坏和下
丘脑一垂体一肾上腺轴的功能亢进互为因果关系。
丘脑下部
-
垂体
-
肾上腺轴（
< br>HPA
）
?
根据这些情况，有学者提出了导致抑郁障碍的“
5-HT-
NE-HPA
轴链”的病理生理假说。
这个假说至少强调了以下几个问题
:
?
①抑郁障碍的发生与多个病理生理
环节有关，并非某个特定环节决定
;
?
②治疗抑郁障碍也同样涉及到对于
其病理生理各个环节的干预，而干预
5-HT
或
NE
等
环节并非治疗抑郁障碍的唯一环节
;
?
③由于研究结果提示
H P A
轴活
性改变对于中枢神经系统病理变化的重要影响，说明
在抗抑郁的治疗中调整
HPA
轴功能状态的重要性
?
④抗抑郁药物的遴选除了关注对于
5-HT
以及
NE
的功能外，
降低
HPA
轴的活性成为目
前学界十分关注的又一个重要问题。
?
目前已经有建议发展
CRH
受体拮抗剂、
ACTH
受体拮抗剂以
及皮质醇合成抑制剂等方面
的新型抗抑郁剂。
丘脑下部
-
垂体
-
肾上腺轴（
< br>HPA
）
?
各种外界（如应激、精神刺激等）
和内在因素（如遗传、个性因素以及对于生活事件的
反应模式等）
?
中枢神经系统某些部位
5-HT
和
NE
的相对缺乏或绝对的缺乏
?
HPA
轴活性过高
?
患者血中皮质醇的增高（脑海马内含有大量糖皮质激素的受体）
?
中枢神经系统的神经毒性作用
?
中枢神经系统某些区域的神经元可塑性下降
?
神经元树突、
轴突以及胞体的萎缩，
其中海马、
杏仁核以及前额叶皮质所
受到的影响最
为明显
?
认知功能受损、情绪低落、失眠等症状。
下丘脑
-
垂体
-
甲状腺
(HPT)
轴
-
-
-
-
-
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