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lncRNA
相关信号通路年终大盘点
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解螺旋·临床医生科研成长平
台年底已至，
ln
cRNA
又是红火了一年。确实，自从二代测
序技术越发的成熟
，
lncRNA
就带上了主角光环，从落魄的
< br>转录噪音逆袭为人人追捧的明星分子。关于它，总是有着层
出不穷的新进展以及聊
不完的新话题。而今年
lncRNA
自然
也是不负众望，在科研最前线混得风生水起。且不说最新挖
掘出的编码小肽的潜力，单
单依凭着庞大的家族成员、细胞
特异性分布以及进化保守性的特点，就可成为疾病诊断、
预
后随访的
biomarker
，又或
者作为针对某些特异性通路的关
键节点分子来开发靶向药物。
lncRNA
新型诊断、预后的
bio
marker
随着全基因组测序技术的成熟以及成本的降低，通过比较癌
变肿瘤组织和正常组织，就可获得数以千计的表达具有显著
性差异的
lncRNA
，
且这些
lncRNA
会被证实成为肿瘤分析、
肿瘤进展、肿瘤转移及预
后的分子标记物。
相比于血清中
PS
A
（经典诊断前列腺癌指标）
，前列腺癌细
胞中特异性表达的
lncRNA
：
PCA3
，
对前列腺癌患者诊断具
有更
高的敏感性和特异性，因而也成为首个被
FDA
通过的
基于
lncRNA
分子的诊断检测指标。
明星分子
HOTAIR
的表达水平高低，
可以成为乳腺癌转移进
展的
biomarker
。而后续的跟踪研究发现
HOT
AIR
的异常表
达和
26
种肿瘤的进展都有相关性，且其表达和卵巢癌病人
对两种铂类化疗药物的敏感
性相关。
此外，
lncRNA
表达谱还与肿瘤的亚型相关，可以预测肿瘤
的进展以及肿瘤治疗的反应
性。在进行根治性前列腺切除术
治疗的男性患者中，
SCHLA
P1
的表达升高，则前列腺癌转
移的几率比低表达的患者要高出
2.45
倍。当卵巢癌患者
HOTAI
R
高表达后，其在接受卡铂治疗后预后较差，但顺铂
治疗后临床
反应却是相当良好，可作为卵巢癌患者选择铂类
药物的分子依据。
lncRNA
信号通路网络的重心所在
lncRNA
神通广大早已经是不争的事实，而它之所以无所不
能，就在于
lncRNA
与细胞内盘综
错杂的信号通路网络有着
千丝万缕的关系。
1lncRNA
与基因表达
正所谓，牵一发而动全身。
lncRNA
的定位
以及表达水平对
细胞生理功能的行使都起着重要作用。
核内的
lncRNA
通过与染色质相互作用来
大展宏图，或调控
转录，又或者调控
RNA
加工过程；而胞浆内的
lncRNA
则
在与
mRNA/
蛋白质结盟后，以调控其稳定性、翻译水平
以
及信号传导通路等机制来大施拳脚。显然，
lncRNA
主要通
过转录水平和转录后水平来调控基因表达。
< br>
在转录层面上，
lncRNA
调控基因转录的最常见机制是
lncRNA
竞争性与转录复合物
（转录因子
/
转录调控因子）或
DNA
元件
（启动子
/
增强子）
发生直接的相互作用。
比如
GAS5
与糖皮质激素受体竞争性结合
DNA
< br>上的糖皮质激素反应元
件；
PANDA
< br>也可竞争性结合转录因子
NFYA
，阻断其与下
游靶
DNA
结合，进而阻断下游信号通路的传递
。
还有一些
lncRNA
则起到
scaffold
的平台作用，在招募染色
质修饰酶后，并以表观遗传方式影响染色质的结构，进而促
进或
抑制很多基因的表达。
HOTAIR
在与转录抑制因子
PRC2
结合后，
可招募组蛋白修饰酶来改变组
蛋白
H3
（
K27
）
甲基化，从而影响下游基因表达促进肿瘤细胞侵袭。
<
/p>
而另一种
lncRNA
调控基因表达的方
式是转录后的调控机制，
主要涉及调控
mRNA
稳定性、
mRNA
的剪切和修饰、
mRNA
的翻译过程、蛋白稳定性以及调控蛋白在亚细胞的定位。
< br>
已有研究发现
lncROR
可
以与
AUF1
、
hnRNP
协同作用，
结
合到
c-M
yc
的
3’UTR
区域有一个富含
AU
的元件
(ARE)
，
进
而影响
c-Myc mRNA
的稳定性。而
MALAT1
则可与富含
丝
氨酸、精氨酸的蛋白相互作用，并调控下游很多基因的选择
性
剪切，还能影响这些基因在细胞核内的定位。
lncRNA
可<
/p>
与
mRNA
的
5
’和
3’非翻译区内含有翻译调控序列相互结合，
进而调控
mRNA
的翻译过程。
< br>不同的
lncRNA
分子可以有相同的靶分子，
这点与
microRNA
相似，
比如编码基因
Ezh2
就是多个
lncRNA
分子的靶分子。
而此现象现阶段研究的较少，究
竟这些
lncRNA
是同时结合
靶分子
来共同调节其功能的，还是在不同的信号条件下由不
同的
lnc
RNA
分子与靶分子结合，并介导靶分子下游不同的
基因表达，
目前还尚不清楚。
2lncRNA
与
P53
通路
通常细胞会从翻译水平、翻译后修饰水平和蛋白稳定性这三
个维度来精确调控
P53
在细胞内的表达量。
而除了常规的蛋
白因子外，
lncRNA
在
< br>p53
调控途径中也起到了非常重要作
用。
通常正常生理条件下，
p53
的表达量是非常低的，
但在
DNA
损伤条件下，
lncRNA-DINO
对
p53
依赖型的基因表达、
细
胞周期停滞和凋亡是必要的。
p53
蛋白与
DINO
直接作用后
可提高其稳定性，
进而转录激活下游基因包括
DINO
的
表达。
而
DINO
水平增加又反过来结
合并稳定
p53
蛋白，
从而形成
一个正反馈环路，将这个损伤信号在核内进行级联放大。
而为了确保
p53
的正常表达水平，
lncRNA-ROR
可与
p53
mRNA
竞争性结合
RNA
结
合蛋白
hnRNPI
，进而抑制
p53
蛋白翻译。
可不愿坐以待毙
p53
也会使出一些凌厉的反击手
段，即激活下游
microRNA-145
基因的表达，来直接靶向抑
制
lncROR
，进而提高自身表达量。
此外，
p53
也可与编码基因的含有
p53
结合位点的启动子区
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