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癌的分化诱导治疗和分化诱导剂
作者：
闫晓光
(A1435)
综述
周训银
1
吴军正
2
审校
一般认
为，癌细胞的分化程度较正常低，主要有以下几种观点：⑴癌细胞
来源于未能完全分化的
正常干细胞的异常分化；
⑵癌细胞是已完全分化的正常细
胞的反
分化形成的；
⑶癌变是细胞发育的阻抑，
即细胞在早期分化阶段
被致癌物
转化为低分化、
高增殖的癌细胞；
而在细胞接近于分化完成时，
被致癌物转化为
高度分化的、
低增殖的癌细胞。
不管癌细胞是来自成熟细胞的反分化，
或来自未
成熟细胞的异常分化，
还是阻抑正常
细胞的分化，
都可以看作是一种细胞分化的
疾病，目前已经有许
多把恶性细胞再分化成高分化不
(
或低
)
增殖正常细胞的例
子：⑴Mckinell
< br>等人将蛙肾肿瘤细胞核注入受精的去核卵，结果发现肿瘤细胞
核改变了基因的表达
，经过正常分化，成长为正常的蝌蚪，及至成年蛙，都没有
一点恶性肿瘤的迹象。⑵Mi
ntz
由含特异标志的小黑鼠分离畸胎瘤细胞，直接注
入另一种
含不同基因标志的小白鼠胚胎，
然后将胚胎移植到假孕的寄养母鼠的子
< br>宫内，
结果胚胎长成了正常鼠。
从上面的实验中可以得出
下面的启示：
⑴至少有
部分癌是由于基因的表达及功能改变所致
，
而基因的结构并未改变。
如果癌都是
由于基因的永久性突变，
那么畸胎瘤就不可能再分化为正常细胞。
⑵如果癌细胞
可以向正常逆转，
就有可能设计出一种治疗癌瘤
的药物，
促使癌细胞再分化成正
常细胞。
很多生成因子或化学物质在体内或体外可促进癌细胞分化而降低肿瘤恶
性程度的事实，
为发展抗癌治疗开辟了一条新途径──分化诱导治疗
[1]
。<
/p>
1
分化诱导疗法特点
肿瘤细胞分化诱导疗法的基本特点为不杀伤肿瘤细胞，而诱导
肿瘤细胞分化
为正常或接近正常细胞，
即在一些化学制剂的作用
下，
有的肿瘤细胞出现类似正
常细胞的表型，有的恢复了正常细
胞的某些功能，这些制剂被称为分化诱导剂，
运用分化诱导剂促进体内肿瘤细胞分化来治
疗癌症，
被称为分化诱导疗法。
目前
国
内外文献资料对癌细胞分化的叫法有所不同，
如：
逆转、
表型逆转、
逆向转化、
正常化、脱癌、去恶性
及去恶化等，总之，均表达出肿瘤细胞向正常细胞方向发
展。分化诱导疗法的提出，打破
了
50
年代曾流行的“一旦成了癌细胞，便永远
是癌细胞”的观点，
癌细胞的分化诱导疗法，
作为肿瘤
治疗的一条新途径，
近年
来研究非常活跃，已成为国际肿瘤研究
的新热点
[2]
。
2
分化诱导机理
分化诱导机理研究的立足点是：⑴癌细胞具有分化潜能；⑵正
常细胞的分化
是有顺序的、
有限制的和有选择的基因表达；
⑶癌细胞出现分化缺失、
分化阻断
和分化异
常。
因此，
能正常分化是细胞正常与恶性的分界线。
目前认为分化诱导
的机理为：
分化诱导剂诱导癌细
胞向终未阶段分化，
最终趋向于死亡。
主要表现
为：
⑴细胞分化基因群重新启动和表达，
同时恶性基因
受抑制或失活，
二者的结
果均导致细胞结构或功能上的正常化；
⑵通过影响癌细胞表面膜使癌细胞恶性表
型发生逆转，
主要为癌瘤细胞增高表达的增殖性受体的被封闭或抑制；
⑶在启动
细胞分化机制的同时启动了细胞死亡程序，
有些表现为先分化后凋亡，
有些表现
为分化与凋亡同时发生，
代表
此类分化诱导剂的是维甲酸和砷剂。
死亡是多数细
胞的最终归宿
，
而癌细胞在某种程度上讲是永生化的细胞，
也就是说丧失了正
常
死亡的机制
[2]
。
3
分化诱导剂种类
分化诱导剂的种类很多，
而且随着更多的人加入到分化诱导研究领域中来，
越来越多的分化诱导剂
被人们所认识
[2]
。
⒈最早
研究的分化诱导剂──极性化合物的代表，二甲基亚砜
(DMSO)
，此
外还有丁酸、乙酰氨、甲基甲酰胺
(NMF)
、二甲基甲酰胺
(DMF)
、六亚甲基二乙酰<
/p>
氨
(HMBA)
、六氢吡啶和三乙基糖等。
⒉研究
最广泛而且在临床取得很好疗效的分化诱导剂──维甲类
(Retinoids)
，指维生素
A
的天然及合成衍生物，包括：视
黄醇
(retinol)
、视黄
醛
(retinal)
、维甲酸
(
视黄酸，
retinoic
acid)
、维胺酸、维胺酯等，其中维甲
酸的研究很广泛，包括：全反式维甲酸<
/p>
(all trans retinoic acid,ATRA)
、
13-
顺式维甲酸
(
13-
cisretinoic
a
cid)
、
9-
顺式维甲酸、芳香维甲
酸和
arotinoid
等。
⒊我国
在砷剂分化诱导治疗领域取得突出成绩，包括：三氧化二砷、硫化
砷和氧化砷等。
⒋各种细胞因子和酶类：肿瘤坏死因子
(TNF)
、干扰素
(INF
α
、
β
、
γ
)
、
Activin
A[3]
、
粒细胞集落刺激因子
(G-CSF)
、
巨噬细胞集落刺激因子
< br>(M-
CSF)
、
GM-C
SF
、
IL-3C
、分化诱导因子
(DIF)
、转化生长因子
-
β
(TGF-
β
)
、红细胞分化
因子
(EDDF)
、肽链内切酶
24.11(endopeptidase[4]
、松弛素
(Relaxin)[5]
及转
录因子
EGR-1[6]
。
⒌
多种化疗药物：三尖杉酯碱、阿糖胞苷、安乐霉素
A
、氨甲喋呤
、放线
菌素
D
、喜树碱、
valproate
同类物
[7]
< br>、顺铂
[8]
、鬼臼叉甙
(vp
-16)
、柔红霉素
及平阳霉素等。
⒍维生
素
D3
及其同类物：包括
1,25─二
羟基维生素
D3(
罗钙全
)
、钙泊三
醇
(
大力士
)
、
1
α
,25(OH)2-16ene,23yne-D3[9]
、
20 -Epi-vitamin D3
同类物
[ 10]
、
MC903
、
EB1089
、
EH1
060[11]
、
ZK161422
及
ZK15720[12]
。
⒎DN
A
甲基转移酶抑制剂：
5-
氮杂
-2'
脱氨胞苷
(5ACdR)
。
⒏嘌呤及嘧啶同类物：环化腺苷酸
(
cAMP)
、双丁酰环化腺苷酸
(DBC)
、
8-
cl-cAMP
及溴脱氧
核苷
(BUdR)[13]
等。
⒐脂类
：神经节苷脂
(GM3)
、羟基磷脂、神经酰胺、神经鞘磷酯、
α
-
双炔
失
碳脂、联苯双酯及对─取代苯甲酰氨基苯甲酸
(
甲酯
)
等。
⒑佛波醇二酯
(phorbol
diesters)
的同类物，
TPA(12- o
-
tetraecaboyl-phorbol 13-a
cetate)
、杀鱼菌素
(teleocidins)
及佛波酯
(PMA)
。
⒒植物动物提取物：
丹参酮、葛根有
效成份
S86019
、冬虫夏草
( <
/p>
Cordycepssinensis)[14]
、乳香有效成分
Bc-4
、人参皂甙
Rh2
、桂皮酸、淫羊
藿甙
( icariin,ICA
)
、益髓灵初提物、蝌蚪提取液、峨术衍生物、茑尾科植物、
大
豆甙元
(S86019)
、三七皂甙
R
1
、熊胆、人参茎叶总皂甙、黑菇多糖、伏苓素
及千金藤碱。<
/p>
⒓抗瘤酮类
(Antineoplastons)
：
包括从正常人尿液中提取到的抗瘤酮
A1
、
A2
、
A3
、
A4
和
A5
以及人工合成的抗瘤酮
A10
、
AS2-5
、
AS2-1
等。
⒔核苷酸：
C-myb
反义寡脱氧核苷酸、
C-myc
反义寡聚脱氧核苷酸、
PKC <
/p>
异
构体
[15]
及
CDK
抑制剂
[16]
。
⒕DNA
拓扑异构酶Ⅱ抑制剂：
epipodophyllotoxinetoposide,
bisdioxopi-perazine
ICRF-193[17]
。
⒖其它
:
丁酸钠、苯乙酰钠、
N-
乙酰
-1
，
6-
二氨基己烷
(NADAH)
、肌醇六磷
酸盐
[18]
、
NaF[19]
< br>、轻烯土元素、硬脂酸、苹婆酸、精氨酸酶、异靛甲、星状
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