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欧盟注册
]
如何申请
FDA
、
C
EP
、
EDMF
？（转载）
--
仅供参考
以下内容系转载，已看过，少部分
叙述不太详细准确。大部分内容较为翔实。如需了解最新
法规动态，请访问各药监机构官
网。
原料药申请ＦＤＡ批准的基本程序如下：
（１）根据市场调研，摸清美国市
场目前的销售情况，对市场发展趋势与走向做
出正确的预测、分析，在此基础上，选好申
请ＦＤＡ认证的品种。
（２）选择好申请代理人（代理人）和代理经销商（经销商）并向ＦＤＡ递交委
< br>托代理的证明书即委托书。
（３）编写申请文件，化学原料为ＤＭＦ，交代理人修改定稿后，由代理人向Ｆ
ＤＡ递交，取得ＤＭＦ分配号和ＮＤＣ登记号。
（４）ＦＤＡ收到材料后将发函通
知表示何时收到何产品的ＤＭＦ资料，ＤＭＦ
分配号是多少，该产品由谁供货，由谁代理
、谁经营，其次说明根据ＮＤＡ（新药申请）程
序，ＦＤＡ将来检查。
< br>
（５）工厂按ＧＭＰ要求
进行厂房、设备和各项管理方面的准备工作。其间，代
理和代理商可能合作几次预检。<
/p>
（６）Ｆ
ＤＡ派员检查。检查按他们的检查指南并对照ＤＭＦ文件逐项对照，查
后当场写出书面意
见并由检查人员向ＦＤＡ报告检查结果。
（７）ＦＤＡ审核批准后通知代理商，由代理商通知外贸部签
约，可知该药品已
获准可直接进入美国市场。
（８）每年通过代理人向ＦＤＡ递
交一份ＤＭＦ修改材料，２－３年接受一次复
查。
根据美国的联邦管理法规定，在美国生产经营产品者须向美国食品药物管理局（ＦＤ
Ａ）申请注册并递交有关文件、
化学原料药按要求提交一份新药申请（ＮＤＡ）
的药物管理
档案：ＤＭＦ。
ＤＭＦ是药物管理档案（ＤＲＵＧ
ＭＡＳＴＥＲ
ＦＩＬＥ）的英文名首
字母缩写
词，是一份文
件，由生产厂
提供的详细的某药品生产过程的资料，便于ＦＤＡ对该厂产品
有个全面了解。
ＤＭＦ定为ＤＭＦ系一机密参考资料，
内容包括：
生产、
加工、
包装或贮
存
某一物质时所用的具体厂房设施，生产
方法或物件等详尽的资料。国际上常把ＤＭＦ称作
“
企业文化
”
或生产单位文化，许多
国家法规要求有生产设施和监控的资料以确定药品的生产是通过ＧＭＰ得到保证的。
<
/p>
呈报的ＤＭＦ有五种类型：第一类，生产地点和厂房设施、人员；第二类，中间体、
原料药和药品；第三类型，包装物料；第四类，辅料、着色剂、香料、香精及其他添家剂；
第五类，非临床数据资料和临床数据资料，每一ＤＭＦ应只不过含有一类资料。
上报的ＤＭＦ原件在收到时经鉴定确定在格式和内容上符合规定要求，ＦＤ
Ａ就会确
认收到并对其指
定一个ＤＭ
Ｆ编号，ＦＤＡ收受ＤＭＦ以及将ＤＭＦ编号并不说明ＦＤＡ
对这一文件表示同意或不同
意。
ＦＤＡ为证实申请书而要查阅ＤＭＦ资料前，
ＤＭＦ持有者
必须向ＦＤＡ呈报授权信件一式二份，
容许ＦＤＡ查阅ＤＭＦ，
如果ＦＤＡ审查员在审查ＮＤＡ
（新
药申请书）
ＡＮＤＡ
（新
药简略申请书
）
等申请书时需查阅ＤＭＦ，
发现资料不全，
< br>则会在回复申请时把不足处指出，
由申请者告知ＤＭＦ持有者把ＤＭＦ加以改正。
ＤＭＦ持有者的责任有：改动ＤＭＦ时作所需通知了授权可查
阅ＤＭＦ的人员名单；
指定代理商；
ＤＭＦ所有权的转让，
当ＤＭＦ持有者希望终止ＤＭＦ时，
应向ＤＭＦ部门上
报一份申请书说明终止理由。
随着加入世贸组织和
世界经济一体化进程的加快，我国民族医药产业就要面对一个新
的课题
< br>――
走出国门参与国际竞争，这既是机会也有风险存在。
既往原料药出口的经验教训很多，类似汉姆、凯华这种国外（或国外背景）公司利用
我们不熟悉外部
情况又急于出口的心理，
以很小的代价就得到证书持有人、贸易代理权等
很大价值的权益，
在早期的
COS
证书和
FDA
认证通过中绝大多数权利被代理公司把持，
国
内生产企业只是为他人做嫁衣得到微不足道的一点利润，
完全
没有市场的主动权且还有技术
机密无法保证的风险。
现在企业的自主意识得到很大提高，
但信息不明了、
理解混乱的情况仍然没得到改善，
特别是后来介入的咨询公司因为出发点不一样也都
说法不一，这让企业更是无法判断。
所以现在国内企业迫切需
要一个权威的声音，
需要与国外法规当局直接接触，
鉴于此，<
/p>
中国药学会与
FDA
< br>、
COS
专业咨询机构北京康利华咨询服务有限公司在<
/p>
11
月举办了欧洲
药品（
COS / CEP
、
EDMF
、
GENERIC
）国际研讨会，邀请
EDQM
官员，
Q7A
核心专家等<
/p>
参与研讨培训，
国内
70
多家企业近百名代表参加了研讨学习。
在为期三
天的会议中，
专家
们介绍的欧盟药品注册知
识覆盖面广，内容丰富，经过一番整理，现作一简单的介绍。
一、欧洲药品质量管理局（
EDQM
）简介
随着加入
WTO
和世界经济一体化进程的加快，在药品贸易方面
，国内企业逐步
走出国门，接受国际竞争和技术壁垒挑战。在欧洲市场，欧洲药品质量管
理局
（
EDQM
）
的
COS
证书是国内原料药成功
进入欧洲的首选注册程序。因此更多地了解欧洲药品质量管
理局的管理系统以及
COS
证书的要求，成为很多企业的迫
切需要。
欧洲理事会下属的
EDQM
是欧洲药品
管理系统的核心，
旨在保证在欧洲生产和销
售的药品具有同等优
良的品质，同时促进了资源的进一步集中和共享。
EDQM
是在欧盟和欧洲理事会不断
的合作中建立和发展起来的，它有效地满足了
减少药品自由贸易中的技术壁垒以及合理使
用公共健康资源的需要。
与欧盟相比，
欧洲理事会拥有更多的成员国
（
现在是
45
个成员国，
不久将变成
46
个）
，
这意味
着欧盟以外的欧洲国家可以与欧盟国家平等地参与药品方面的合作，
同时也推
动了这些国家加入欧盟的进程。
1
、这种合作通常基于以下几个方面：
A
、
国际协
商会议（由欧盟和
32
个欧洲成员国签署的欧洲药典协定）
共同体法（欧盟法规和解释）
其它约定（欧洲理事会，欧盟委员会和欧洲药品评审局（<
/p>
EMEA
）之间签署的）；
B
、
自发的
技术团体：以欧洲和非欧洲国家的观察员身份，推动欧洲药品标准与各国
法规之间的融合
。
2
、有关合作已经在以下领域开展：
A
、
欧洲药
典标准（约
1850
个专论和
280<
/p>
个总论）；
B
、
欧洲药典适应性证书程序，这一程序适用于所有原材料生产商；
C
、
官方药
物实验室网络（
OMCL
）：该网络目前包括了来自近
40
个国家的
100
多
个
合作实验室。
OMCL
促进了欧洲国
家之间药物检验结果的互认，并保证各国患者可以获得
相同质量的药品。
二、欧洲药典适应性证书（
COS /
CEP
）
1
、简介
欧
洲药典适应性证书
COS
——
cert
ificate of suitability to monograph of European
Pharmacopoeia
。
又称
CEP
证书。
是由成立于
1964
年的欧洲药典委员会即欧洲药物质量理事
会（
EDQM
）颁发的用以证明原料药品的质量是按
照欧洲药典有关专论描述的方法严格控
制的，
其产品质量符合欧洲药典标准的一种证书。
它是随着欧洲市场的一体化进程
的逐步发
展而于
1992
年出现的，<
/p>
其目的
就是为了减少生产厂家和有关评
审机构的大量的重复性工作，
促进欧洲药品市场的一体化进程。与美国
< br>FDA
对原料药品要求的药物管理档案（
DMF
）相
比，欧洲
COS
证书申请文件更注重的是药物本身的性质，包括化学结构及结构解析、化学
性质、杂质及其限度、质量控制、稳定性和安全性研究等等。要取得此证书，生产
商需要
提交一份详细的档案，
其
中可能含有机密资料。
此证书用户表明通过应用欧洲药典有关专论，
及证书上所列出的必要方法，
能够检查药物原料和辅料是否适用
于药品的生产，
也就是说，
从这
一特定方法
（包括原材料）
生产的药物中的所有可能杂质和污染
都能够由有关专论的要
求完全控制。
欧洲药品质量管理局（
EDQM
）的
C
OS
证书程序是基于欧洲公共健康委员会部分表决
通过的
AP-CSP(93)4
号决议而产生的。
COS
证书的目的是评估和判断使用欧洲药典专论控
制原料药的化学纯度、微生物品质和
TSE
（
Transmitting
animal Spongiform Encephalopathy
agent
传播性动物海绵状脑病体）风险的适用性。
< br>这一程序显示了各部门之间典型的合作关系，如
CHMP
（人用药委员会）
,CVMP
（兽
用药
委员
会）和
欧洲药典委员会，这些部门在指导工业界的同时
,
共同努力寻
找实用的解
决方案，
并在不使评估程序复杂化的前提下提高质量
保证。
证书管理处已经明确表示：
对于
已有欧洲药典标准的原料药生产商，应选用
COS
证书程序。
由欧洲药典委员会官员、
CHMP/CVMP
联合工作组、
CHMP
生物技术工作组、
CVMP
免疫
产品工作组、草药产品工作组和欧盟委员会代表、
E
MEA
、
EDQM
等共同组成的指导<
/p>
委员会，
在实施
COS
< br>程序时贯彻了磋商、
协调和合作的原则，
指导委员会
每年举行一次会
议，以保持有关许可、药
典和适用性证书政策的连贯性。
除了负责政策方针的指导委员
会，
EDQM
还针对化学物质和
TSE
风险物质分别设立了
两个技术顾问团，
由文件审查专家组成。
顾问团主要负责处理证书申请文件审查员提出的任
何技术或科学问题。
截止到
2004
年
3
月底，
< br>EDQM
共颁发
COS
证书
1520
份，其中有关化学药品的证书
97
0
份，占
63.8%
需做
TSE
风险评估的生物原料证书
430
件，占
28.28
％，两者兼有的（即
需要做
TSE
风险评估的化学药品）
43
件，占
2.82%
，被
撤销的证书
75
件，占
4.93%
，实
际有效的证
书总数为
1445
件。
中国只有
24
家制药企业的
45
件
COS
证书，
撤销
2
件，
实际
有效的
COS
证书为
43
件，
仅占全球颁发证书总额的
2.97%
，全部集中在化学药品。<
/p>
2
、
COS<
/p>
证书的适用范围
COS
证书适用于已收录于欧洲药典中的以下物质：
—
合成或提取的有机或无机物（原料药或药用辅料）；
—
通过发酵获得的非直接基因产物，即微生物的代谢产物，无论该微生物是否
经过传
统方法
或
r-DNA
技术修饰；
—
具有传播动物海绵状脑病（
TSE
）危险的产
品（注：此类产品可单独申请
COS
证书
或进行
TSE
危险性评估，也可两
项共同申请）。
COS
证书不适用于
直接基因产物（蛋白质），源于人类组织的产品、疫苗、血液制品
等。
< br>
3
、
COS
< br>证书产生的背景、发展与现状
由于有着众多的人口及发
达的经济，欧洲是世界上巨大的药品消耗地区，同时也是向
外输出药物制剂
的最大地区。与美国一样，出于对自身资源和环保的考虑，决大多数欧洲<
/p>
国家严格控制原料药的生产规模。
欧洲制药工业发达而且历史悠久
，
集中了很多世界主要跨
国制药企业
，
成为世界上向外输出药品制剂最多的地区。
随着欧洲逐渐一体
化，
欧盟版图不
断扩大
,
作为一个整体，它正成为世界上最大的原料药进口市场之一，也
是我国众多原料药
生产厂家的重要目标市场。
<
/p>
由于欧洲国家一般较小，
经济市场一体化一直是大势所趋
,
进程在不断加速。
早在
1964
年，欧盟就成立了统一的公共卫生委员会（
Pub
lic Health
Committee
）和欧洲药典委员会
(Committee
of European Pharmacopoeia)
，
颁
布了在所有成员国内都具有法律效力的欧洲药典。
欧洲药典委员会也由最初的八个成员国
发展到现在三十一个成员国，包括：奥
地利、比利
时、波黑、克罗地亚、塞浦路斯、捷克共和国、丹麦、芬兰、法国、德国、希腊、匈牙利、
冰岛、爱尔兰、意大利、卢森堡、荷兰、挪威、葡萄牙、斯洛
伐克共和国、斯洛文尼亚、
西班牙、瑞典、瑞士、前南斯拉夫联盟、土耳
其、英国等，基本上涵盖了欧洲的主要国家。
在公共卫生委员会和欧洲药典委员会的协调
和
规范下，近几年欧洲的医药管理体制和法规
发生了明显的变化。
对成员国以外的医药产品进入成员国市场的管制政策也做出
了相应的调
整。
1995
年阿姆斯特丹条约（
Treaty of Amsterdam
）生效以后，欧盟成立了专门的药物评
审机构
——
欧洲药物评审局（
EMEA
，
European Agency for the Evaluation of
Medicinal
Product
）。
EMEA
将制剂药品上市的核准（
Marketing A
uthorization
）程序分成两种，即
集
中申请
和
< br>
互认申请
。这两种申请的目的就
是为了消除各成员国之间的上市核准结果互不
承认现象，减少
有关当局和生产企业的重复性工作，消除成员国之间的药品贸易障碍，促
进市场的一体化。
这两种申请程序的结果是：
一个药品
的上市申请一旦获得批准，
将自动或
通过一定程序在欧盟所有的成员国上市。
4
、获得
COS
证书的程序
a
．
生产厂家或申请代理机构通过银行向认证秘书处汇去证书申请的有关费用，并将
完成的申请表格和药物档案（
Dossier
）一并递交给
欧洲药物质量理事会
（
EDQM
）
的认证秘
书处。
b
．
认证秘
书处收到申请文件后，在一定期限内将安排评审。评审由认证秘书处指定
的评审委员小组
（必要时也可由相关的技术顾问委员会）
来完成，
以给出是否可以颁发
COS
证书的结论。
c
．
结果通知：认证秘书处采取必要的方式将文件评审结果及是否可以颁发
COS<
/p>
证书
的结论告之申请人。
5
、
COS
证书的修订