-
临床研究方法总结
-cohort study
和
nested case control study
其本
质都
是队列研究内结合病例对照研究
=
队列研究。
病例
-
< br>队列研究（
case-cohort
study
）
病例
-
队列研究
（
case-
cohort study
）
又称病例参比式研
究（
case-
base reference study
），也
是一种
队列研究
与
病例
对
照研究
结合的设计形式
。队列研究开始时，在队列中按一
定比例随机抽样选出一个有代表性的样本作为对照组，观察
结束时，队
列中出现的所研究疾病的全部病例作为病例组，
与上述随机对照组进行比较。
在流行病学研究中常常会遇到这样
的情况
:
在一个大样
本队列中
,
随访一段时间后只能得到少量病人
,
其他大多数对
象只能得到截尾
(censore
d)
观察结果
,
这时如果要获得所有对
象的协变量资料作统计分析
,
则需花费
大量的资源。为
此
,Prentice RL
< br>在
1986
年提出了一种新的设计方法
< br>--
病例队列
研究
(case-
cohort
study),
该设计仅收集全部研究对象<
/p>
(
全队列
)
中的
一个随机样本
(
子队列
, subco
hort)
和所有发病者
(
不论是
否在子队列内
)
的协变量资料进行分析
,
因此极具研究效率
.
该
方法吸取了病例对照研究与队列研究的许多优点
,
目前被广
泛应用于医学研究中
.
巢式病例对照研究
(nested
case control study,NCCS)
巢式病例对照研究
(nested case control
study,NCCS)
又被
译做嵌入式病例对照研究，也称队
列内病例对照研究
(case
control study
within a cohort)
，
是在全队列内套用病例对
照设
计。这一设计方案于
1973
年由
美国流行病学家
Mantel
最早
提出
，称其为综合性病例对照研究
(synthetic
case control
study)
，
< br>1982
年正式提出巢式病例对照研究
(nested
case-control study)
，这是将
队列研究与病例对照研究相结合
的一种研究方法。
它在国际流行病学协会出版的《流行病学词典》
(John <
/p>
主编，
1988)
中的定义为：
NCCS
是这样一种病例对照
< br>研究，
它的病例和对照人群都从一个全队列
(
即通常所说的队
列研究
)
中选取。
因为病例和对照的某些资料已经存在，
一些
潜在混杂因素的影响就能被减少或避免。如病例和对照的暴
露资料等均在疾
病或死亡未发生前获得，故不存在暴露与疾
病的时间顺序问题，观察偏倚也能得到很好地
控制。
1.
概念：
是在队列内套用病例对照研究的一种设计，其研究对象是在
队列研究的基础上确定的，以
队列中所有的病例作为病例组，
再根据病例发病时间，在研究队列的非病例中随机匹配一
个
或多个对照，组成对照组。但是其研究方法和分析方法仍与
病
例对照研究相同（主要是配比病例对照研究）。此种研究
设计尤其适合于研究因素包括有复
杂的化学或生化分析的
前瞻性研究。
2.
研究类型：
由于巢式病例对照研究是在队列研究的基础上设计和实施
的，因此也有前瞻性，回顾
性，双向性三类。
3.
步骤
：
1
）确定
研究队列人群（注意：人群进入队列时都没有发生
所要的疾病，和队列研究相同）
2
）收集队列内每个成员的相关信息和生物
标本。
3
）预定期间的随访
4
）确定随访期内发生的某疾病全部病例组成病例组
5
）随访结束时还未发生所研究疾病的人群随机抽取一定数
量组成对照组，一般采用比配的方式为每个病例抽取一定数
量的对照
组成对照组。
6
）对以前收集的两组
成员相关生物标本进行必要的化验。
7
）统计分析，计算发病率、
OR
等。
4.
特点：
1
）暴露资料在疾病诊断前收集，选择偏倚和信息偏倚小
2
）病例与对照来自同一队列，可比性好
3
）可计算发病率。统计和检验效率高于病例对照研究
4
）样本量小于队列研究，节约人、
物力，
5
）符合因果推论要求，论证强度高。
有关巢式病例对照研究的问答
A1
为什么要使用
NCCS?
答：应用
NCCS
的首要原因是它只需收集那些被选
为
< br>NCCS
研究对象而不是全队列的完整资料，从而减少了资
料收集所花费的人力物力。队列研究在确定暴露因素与疾病
的因果关联上，能为人们提
供直接的证据，比病例对照研究
更具有说服力。但是开展慢性病病因调查的大规模队列研
究
存在许多困难令人望而却步。假如有一个大规模的队列研究，
且要收集并分析研究对象的血、尿等生化标本。这时，流行
病学家和生物统计学家们都期
望借助一种新的设计来减少
工作量，大大降低科研经费，并能方便地在微机上实施数据<
/p>
处理和统计分析，而其研究结果在阐述暴露因素与疾病联系
上与全
队列研究设计所能说明的问题没有两样。
NCCS
设计和
病例队列研究设计
(case cohort
design)
就能使之
梦想成真。
在膳食调查中，个人饮食可以根据对不同时期
摄入食物的
详细膳食调查来评估。
<
/p>
运用计算机分析这些记录编码和描
述非常吃力而且代价很高。如果
应用
NCCS
方法，只需对随
访过程中
发病的病例，以及为每一例病人所选取的对照进行
编码，可以省去大量的工作。当对生物
学标本进行昂贵的
实验室分析时，队
列中每一个对象的资料都可以收集并保存
起来，但只分
析进入
NCCS
的病例和对照的资料，省力省钱
而且可与由整
个队列人群估计的一样精确。
其次，随着时间的推移，研究工
作的开展和深入，一项队列
研究很可能要增加原设计中没有
<
/p>
的某一暴露或混杂因素的
内容，
NCCS
能妥善解决这一问题。
例如，
假设常规
的健康服
务监测资料显示不同组别病人的死亡率不同，但是，因为缺
乏重要混杂因素的资料，解释上述结果时不能排除是否因为
混杂所致。这时，设计一
个
NCCS
，仅需收集选入
NCCS<
/p>
的研
究对象更详细的医学档案资料就能测定出混杂因素的作用，<
/p>
并能对其进行控制。
最后，应用
NCCS
能避免那些与时间关联自变量
(ti
me-dependent explanatory
variables)
的
计算问题。
NCCS
设
计建立在对各危险集随机抽
样样本的基础之上，而队列中处
在与结局事件
(event)
或称失效
(failure)
，如发病，发生时间
相同时的非病例组成的危险集
(risk sets)
是
Cox
回归模型分
析中的基础概念。
A2
危险集是什么
?
如何对危险集中的个体抽样
?
答：图
1
显示在对
11
位研究对象的随访过程中
，
有
4
人发生结局事件
(
发病或死亡
)
。
相应于这
4
个结局事件
，
就有
4
个危险集
(risk sets)
。它包括在发生每一个结局事件的
瞬间，所有仍处于随访中的研究对象，也就是图中所示所有
观察时间线跨过相应的垂直虚
线的研究对象。
进行
NCCS
时，
每出现一例病人就要从相应的危险集中选择对照，即对该危<
/p>
险集中所有非病例研究对象进行随机抽样。对一个危险集的
随机抽
样，必须要独立于对其它危险集的随机抽样，也要独
立于该危险集中各成员以后出现的结
局事件或截尾数据
(censoring)
。
< br>
A3
图
1
中
4
个危险集
的样本量各是多少
?
如何为每一
例病人选择一个对照
?
答：第一个危险集
包含
10
个研究对象
(1
个病人，
9
个非病例
)
，
其它三个危险集
分别包括
9
、
7
和
4
个研究对象。
第一例病人的对
照从第一个危险集
9
个未患病者中随机选取
一
个。另外三个病人的对照分别从其余危险集
8
、
6
、
3
个
非病例中随机选取一个。
A4
为每一个病例选
多少对照较合适
?
答：
如果
对照的数量是病例的
m
倍，
病例对照研
究
相对于队列研究的精确度等于
：
严格说来，这个公式适用于暴露的
效果小，而且不控制任何
混杂的情况。但它
< br>也常常用来对其他情况进行粗略指导。
因为当
m
＞
5
后，
与
1
相差无几
。
为每个病例选取
5
个或最
多
10
个对照，而不是整个危险人群，几乎不损失研究的精<
/p>
确性。
A5
同一研究对象能
否被
NCCS
多次选为对照
?
答：简单地说，同一研究对象可以
被
NCCS
多次选
为对照，甚至后来它
也可以成为一个病人。在发病率极低的
队列研究中，同一研究对象被多次选用的机会较少
。为避免
同一研究对象被多次使用而对随机抽样采取的任何干预措
施都违背对各危险集独立抽样的要求。
A6
如何对病例对照
进行配比
?
答：在
NCCS
设计中，病例仍然是全队列中的所有
病例，而对照则是在相应失效时间上的危险集内
选出的很少
一部分非病例。除了这种时间配比外，较常考虑的配比因素
< br>是性别、
年龄，
此外还要根据具体情况对混杂因素进行配
比。
例如，对肺癌的职业研究中，吸烟是一个很强的混杂因素，
这要求职业人群之间的比较应该控制吸烟。假如一个病例选
五个对照，
< br>NCCS
产生的研究总体中吸烟者和非吸烟者的比例
可能
与全队列的大不相同。因为吸烟者中的病例要比非吸烟
者中的多得多，很可能出现这种情
况，在吸烟者中，每一位
病例找不出五个对照，而在非吸烟者中每一病例有远多于五
个的对照。在这种情况下，最好能在病例和对照中对吸烟习
惯进行配
比。当然，这样做的先决条件是掌握整个队列的吸
烟资料。对病例和对照的吸烟习惯进行
配比，就不能推算吸
烟的效果，但当吸烟成为研究中一个混杂因子时，我们没必
要顾虑于此。
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