-
临床试验的原则和方法
陈世耀，王吉耀
第一节
临床试验概述
一、临床试验的概念
临床试验是一种前瞻性试验研究，指在人为条件控制下，以特定人群为受试对象
(
病人或
健康志愿者
)
，以发现和证实干预措施
(
药品、特殊检查、
特殊治疗手段
)
对特定疾病的防治、
诊
断的有效性（包括药品的作用、吸收、分布、代谢、排泄）和安全性（不良反应）。临床
试验为比较两种或更多种诊断或治疗措施提供基础；
为诊断或治疗结果的正确性提供最大
程
度的可信性；
为观察结果的差异提出有参考意义的结论。
狭义的临床试验指药物，
尤其是新
药在人体
进行的
I
期到
IV
期新药临床研究，目的是获得新药在人体的药代动力学参数及评
价新药临床应用的疗
效、适应症和安全性。
二、临床试验的起源
医学科学领域首次引入观察性临床研究见于希波克拉底的著述，
提出不
仅要依靠合理的理
论，
也要依靠综合推理的经验，
动物实验结果并不能证实在人体的效果，
因此药物实验应当
< br>在人体进行。
1898
年丹麦医生
Fibiger
发表了著名的血清治疗白喉的半随机对照临床试验，
< br>1948
年，在英国医学研究会领导下开展了世界上第一个临床随机对照试验
(Randomized
Controlled Trial,
RCT)
，肯定了链霉素治疗肺结核的疗效。接着在
1955<
/p>
年，
Truelove
进行了
胃肠病方面的首项
RCT
，以后，
RCT
在临床各学科迅速开展，根据临床研究依据来处理病
人的观念已经形成，大样本、多中心的
RCT
取代了以往分
散、个别的观察性研究和临床经
验总结。
三、新药临床试验
20
世纪初，青霉素、天花疫苗及现在普遍使用的维生
素等新药的发现，曾拯救了无数人
的生命。
也有一些新药因为在
广泛使用前对其安全性和有效性的认识不足，
致使很多人受到
无
法挽回的损害乃至失去了生命。
在新药发展中所经历的沉痛教训，
使人们逐步认识到新药
上市前，必须经过科学、规范的药品临床试验，以充分证明其安
全性和有效性。
世界药品临床试验管理的发展历史大致分为三个时期：
第一个时期，
20
世纪初至
60
年代，
药品
从无管理状态到药品临床试验管理体系逐步形成。
标志是
60<
/p>
年代发生了一起震惊世界的反应停
(thalidomide t
ragedy)
事件。反应停是一种镇静
药物，
被广泛用于治疗妊娠引起的呕吐。
但实际上这一药品严重阻碍胎儿四肢的发育，
导致
婴儿出生时严重形体缺陷，
被称为
海豹肢畸形。
由于当时欧洲各国对药品临床试验没有严格
的要求
和管理，
所以该药未经临床试验就在欧洲和一些国家上市并被广泛使用。
数千名服用
这种药品的怀孕妇女生出相同的畸形胎儿时仍未能引起注意，致使<
/p>
20
多个国家上万个这样
的畸形胎儿出生
。
这一震惊世界的惨案，
使世界各国政府充分认识到必须通过立
法，
来要求
药品上市前必须经过评价安全性和有效性的临床试验
，
并赋予药品监督管理部门审批新药的
权力和行使强制性监督检
查职能的重要性。
第二个时
期，
20
世纪
70
年代至
80
年代，各国药品临床试验规范化和法制化管理逐
步形
成。
这一时期，
世界各国已十分重
视药品上市前的临床试验，
要求生产者提交药品安全性及
有效性
的证据，
并赋予药品监督管理部门进行新药审评的权力。
通过实
施药品安全性和有效
性临床试验，
由药品监督管理部门对药品申
报的审核，
世界一些发达国家逐步发现了药品临
床试验中方法科
学性、
数据可靠性及伦理道德等方面存在的各种问题。
世界各国
均先后制定
和颁布了其各自的药物临床试验管理规范。这些管理规范原则一致，但具体细
节不尽相同。
第三个时期，
20
世纪
90
年代至今，药品临床试验管理国际统一标准逐步形成。世界卫生
组织根据各国药品临床试
验管理规范，制定了适用于各成员国的《
WHO
药品临床试验规
范
指导原则》，并于
1993
年颁布。
随着全球经济一体化时代的
到来和跨国制药公司的不断出现和发展，
对新药研究开发的要
求
也越来越高，
所需研究经费越来越多，
研究时间也越来越长。为
了避免浪费，尽快使更多
的患者及早使用更安全有效的新药，
让
制药公司尽快从国际市场中收回研制开发新药的投资，
由美国
F
DA
、美国制药工业协会、欧洲委员会、欧洲制药工业协会、日本厚生省
(
卫生福利
部
)
和日本制药工业协会这六个成员发起的
人用药物注册
技术国际协调会议
（
ICH
）
于
1991
年在比利时
的布鲁塞尔召开了第一次大会，以后每两年
1
次，共同商讨制订
GCP
国际统一
标准。制定了关于人用
药品注册技术各个方面的标准及指导原则，包括
ICH
的药品临
床试
验管理规范、快速报告的定义和标准、临床试验报告的内容与格式等。
ICH
一经发起召开，就得到来自世界各
国的广泛关注和积极响应，
WHO
对促进国际化标
准起了非常重要的作用。
目前在全世界各国的临床试验，
特别是多国多中心的药品临床试验，
均以
WHO
和
ICH
的临床试验规范指导原则为参照标准，从
而使世界的药品临床试验规范
化管理进入了国际统一标准的时期。我国也不例外。
四、临床试验的特殊性
由于临床试验涉及的对象是人，不可避免地涉及社会、心理、伦理和可行性等复杂问题。
只有推行规范化的临床试验，才能保证研究工作的客观、科学和高效。规范化的临床试验，<
/p>
其核心问题是既要考虑到以人为对象的特殊性与复杂性，
又要保证
试验研究的科学性。
临床
试验强调研究设计，
< br>设计的主要类型为随机双盲对照临床试验，
强调随机化原则、
设立对照
组原则及盲法原则。
主要目的是在复杂的临床研究
中，
确保研究结果免受若干已知和未知的
混杂因素干扰，减少偏
倚，使研究结果和结论更真实可靠，能够经得起临床实践的检验。
第二节
临床试验的基本原则和方法
一、随机化原则
1
．随机化的概念
随机化是临床科研的重要方法和基本原则之一。
在科研设计中，
随机化方法包括两种形式。
第一，
随机抽样：指
被研究的对象从被研究的目标人群中选出，借助于随机抽样的方法，使
目标人群中的每一
个体都有同样的机会被选择作为研究对象。
第二，
随机分组：<
/p>
将随机抽样
的样本（或连续的非随机抽样的样本）应用随机化分组
的方法，使其都有同等机会进入
“
试
验
组
”
或
“
对照
组
”
接受相应的试验处理。这样就能使组间的若干已知的或未知
的影响因素基
本一致，使能被测量和不能被测量的因素基本相等，平衡了混杂因素，减少
了偏倚的干扰，
增强组间的可比性。
2
．随机化方法
临床试验中应用的随机化方法通常有以下几种：
简单随机化
(Simple
randomization)
：有抛硬币法、抽签、查随机数字表、应用计算机或计<
/p>
算器随机法。
根据计算机所产生的随机数字或统计学教科书中的随
机数字表更常用。
例如根
据获得的随机数字，将偶数作为治疗组
(T)
；奇数作为对照组
(C)
。在样本数较少时，通过随
机数字得到的随机分组，
< br>常常一组人数明显多于另一组，
造成资料分析统计时的困难。
这时
区组随机化就是更合理的选择。
区组随机化
(Block r
andomization)
：比较适合临床科研中入选患者分散就诊的特点。根据
研究对象进入试验时间顺序，
将全部病例分为数相同的若干区组，<
/p>
每一区组内病例随机分配
到各研究组，以避免两组间人数差异过大
。例如，
在以
4
人为一区组的随机化分
配中，
治疗
组
(T)
< br>和对照组
(C)
可以有以下六种排列，即
TTCC
；
CCTT
；
CTCT
；
TCTC
；
TCCT
；
CTTC
。
假设
T
为偶数，
C
为奇数，通过随机数字表，如查到第一个数字为
98
，第二个数字为
63
，
则需要查第
3
个数字，如为
44
，则该组排列为
TCTC
。再查
第二组，如第一个数字为
23
，
第二个
数字为
13
，因为二个都是奇数，剩下
2
个肯定是偶数，因此不需要继续查下去。这
组排列为
CCTT
。
再查第三组，
第
1
、
2
个
数字分别为
16
、
26
，
则该组为
TTCC
。
依次类推，
根据所需要样本数，
可以得出一系
列
4
个字母为一组的排列，
将它们连起
来，
在本例中排列
为
TCTC
、
CCTT
、
TTCC
……
。根据此序列给药物编号，即
1
号
为治疗组，
2
号为对照组，
3
号为治疗组，
4
号为对照组
……(
表
1)
。
< br>
表
1
区组随机化法
(4
例为一组
)
随机数
98
63
44
-
字
分组
药物编
1
号
2
3
4
23
13
-
C
C
T
-
T
z
16
26
-
T
-
T
C
T
C
T
C
C
5
6
7
8
9
10
11
12
分层随机化
(Stratified randomizati
on)
：为了减少重要的预后因素可能在两组分布不均匀，
或者
研究在不同的中心进行，
可以根据预后因素或中心分层，
在每层
内将病人随机分配到治
疗组和对照组。
例如在预防食管静脉首次
出血药物的疗效考核时，
肝硬化病人的肝脏储备功
能是一个十分
重要的预后因素。为使两组中病人疾病的严重度一致，可用
Child-Pugh
分级
作为分层因素，分为
Child-
Pugh A
级、
B
级和
C
级三层。如第一个病人属于
Child-Pugh
A
级，则进入第一层。然后再根据上述的随机区组方法顺序入选治疗组或对照组。分层越
多，
划分的区组也越多。
分层过多常常会导致每一层的治疗组和
对照组人数过少，
不利于统计分
析，因此一般最多分三层。在多
中心研究时，病人常按研究中心进行分层
(
见附录
1
：多中
心分层随机化实例
)
。这样可减少各中心不同病人来源造成的治疗组和对照组分配不均。
< br>
分层随机化是根据纳入研究对象的重要临床特
点或预后因素作为分层因素，
例如年龄、
病
情、有无合并症或危险因素等，
将它们进行分层后再作随机分组。
< br>这样，就可增进研究的科
学性，
保证在随机对照研究中所
获得的结果有较高的可比性。
对分层因素的选择，
应参考下
述三条原则：第一，
选择所研究疾病或其并发症的危险因素分层；<
/p>
第二，选择对所研究疾病
的预后有明显影响的因素分层；
第三，
必须遵守最小化原则，
即将分层因素控制
到最低限度，
如果分层过多，会造成分层后随机分组过度分散，组内样本量过小的不利因
素。
二、对照组设立
1
．设立对照组的意义
临床试验的目的是评价某种药物或治疗措施的疗效，
必须设立对照组
。
因为临床治疗中所
获得的疗效可能由药物引起，也可能是非药
物的因素如休息、疾病或症状自愈等。
2
．对照试验的类型
对照试验主要可分
2
种类型，
即平行对照试验与交叉对照试验。
前者同时设试验组与对照
组，将病情相同的病人分为
2
组（试验组与对照组）、
3
组或
3
组以上（
试验药
1
组，对照
药
< br>2
组或
2
组以上，
也可以设对照药
1
组，
试验
药则以不同剂量或不同给药途径分为
2
组或
3
组）。
交叉试验则在同一组病人中先后试验
2
种或
2
种以上不同药物，
如试验
2
种药则同一组病
人等分为
2
组，第一组先服用
A
药，间隔一定时间后试
B
药，第二组则先试
B
药，间隔一
定时间后试
A
药。
如试
3
种药（
A
、
B
、
C
）
，则将病人等分为
3
组（
I
、
II
、
III
），每个病
人均先后试
3
种药，各组试药的顺序通过随机化方法确定，例如：
I
组
A→B→C
II
组
B→C→A
III
组
C→A→B
3
．对照药的选择
对照药物的选择分为阳性对照药
(
即有活性的药物
)
和阴性对照药<
/p>
(
即安慰剂
)
。
新药为注册
申请进行临床试验，
阳性对照药原则上应选同一药物
家族中公认较好的品种。
新药上市后为
了证实对某种疾病或某种
病症具有优于其他药物的优势，
可选择特定的适应症和选择对这种
适应症公认最有效的药物
(
可以和试验药不同结构类型、不同
家族但具有类似作用的药物
)
作
为对照
。
三、盲法原则
1
．盲法原则的意义
在临床试验中，
如果试验的研究者或受试者都不知道试验对象分配所在
组，
接受的是试验
措施还是对照措施，
这种试验方法称为盲法试验。
盲法还用于对研究资料的分析与报告。
盲
法是为了有效地避免研究者或者受试者的测量性偏倚和主观偏见。
2
．盲法的种类
盲法试验可分为单盲法试验、双盲法试验和双盲双模拟法试验。
单盲法试验是指医护人员不设盲，
病人设盲，
即试验药与对照药外观虽有区别但病人不知
哪种
为试验药哪种为对照药。
单盲法由于药物外观有区别，
医护人员
无法设盲，
因而不能排
除医护人员的主观偏倚
< br>(Bias)
。
双盲法试验的前提是能够获得外观与气味等均无区别的
A
与
B
两种药，医护人员与病人
均不知
A
与
B
哪个是试验药或对照药。
双盲双模拟法用于
A
与
B
两种药的外观或气味均不相同又无法改变时，可制备二种外观
或气味分别与
A
或
B
相同的
安慰剂，
分组服药时，
服
A
药组加服
B
药安慰剂，
服
B
药组加
服
A
药安慰剂，则两组均分别服用一种药物和另一种药物的安慰剂两种药，且外观与气味
均无不同，病人与临床医生均无法区别。
第三节
新药临床试验的分期和主要内容
一、新药临床试验方案设计要求
1
．遵守有关的法规体系
<
/p>
临床试验应遵守有关法规和指南，
如药品管理法、药品注册管理办
法、新药审批办法、药
品临床试验管理办法
(
< br>附
3)
等。同时所有以人为对象的研究必须符合《赫尔辛
基宣言》
(
附
4)
和国际医学科学组织委员会颁布的
《人体生物医学研究国际道德指南》
的道德原则，
即公正、
尊重人格、力求使受试者最大
程度受益和尽可能避免伤害。法规是履行法律，具有强制性、
比法律更具体、
具可操作性；指南比法规更详细具体、与法规保持一致，但指南的要求是非
强制性的。
2
．试验方案的制定
试验方案依据
“
重复、对照、随机、均衡
”
的原则制定。实例见附录
2
：莫沙必利治疗功能
性消化不良双盲、双模拟、多中心随机对照临床试验
二、新药临床试验的分期和主要内容
新药临床通常分为
4
期，每一期均有不
同要求和目的，需要的病例数也不尽相同，表
2
列出了
4
期新药临床试验的主要内容和特点。
1
．新药临床
I
期
为初步的临床
药理学及人体安全性评价，
是在大量实验室研究、
试管实验与动
物实验基础
上，
将新疗法开始用于人类的试验。
目的在于了解剂量反应与毒性．
进行初步的安全性评价，
研究人体对新药的耐受性及药代动力学，
以提供初步的给药方案。
受试对象一般为健康志愿
者，在特殊情况下也选择病人作为受试对象。方法为开放、
基线对照、随机和盲法。一般受
-
-
-
-
-
-
-
-
-
上一篇：常见不及物动词搭配
下一篇：抽样(sampling)