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阿尔茨海默病中
p38MAPK
信号通路的研究进展
【摘要】随着人类步入老龄化社会
,
阿尔茨海默病
(Alzheimer's disease,
AD)
的发病率不断增加
,
但其发病
机制仍不明确。
近年来研究发现
p38MAPK
信号通路
既参与了
AD
中
A
β
沉积所致的小胶质细胞和星形胶质细胞
的活化，又与
Tau
蛋
白的异常磷酸化
密切相关。本文将对以上内容进行综述。
【关键词】
p38MAPK
信号通路；阿尔茨海默病；
β<
/p>
-
淀粉样肽；
tau
蛋白
Progress of p38MAPK
signal way in Alzheimer’s
Disease
Wang Di; Zhou Yan
(clinical medicine of seven years in
Grad
e 09,Capital Medical University
Basic
Medical Coll
ege,
Capital Medical University)
【
ABSTRACT
】
In
modern
aging
society,
the
incidence
of
Alzheimer's
disease
(AD) has been increasing significantly.
However, the pathogenesis of AD
has not
ever been elucidated.
Recent
study reported that the p38MAPK
signal
way is significantly related to both the
activation of microglia
as
well
as
astrocytes
and
phosphorylation
of
Tau
protein.
Here
we
provide
a review on the mechanism of p38MAPK
talked above.
【
KEY
WORDS
】
p38MAPK; Alzheimer's
disease; Amyloid-beta peptide; Tau
protein
阿尔茨海默病
(A
lzheimer
’
s
Disease,
AD)
是一种常见
于老年人的中枢神经
系统退行性变疾病
,
以进行性认知功能障碍、精神行为异常及生活能力减退等为
主要表现
< br>,
是痴呆病中最常见的类型。其特征性病理学改变为脑神经细胞外出现
淀粉样蛋白
(Amyloid-beta peptide,A
β
)
聚集形成的老年斑
,
脑神经细胞内
tau
蛋白异常聚集形成
的神经原纤维缠结
,
脑皮质细胞有不同程度的减少以及星形胶<
/p>
质细胞的增生及肥大
,
并且脑内有大量
的
A
β
的沉积。其中
< br>A
β
肽可引起炎症反
应而致神经
元丧失和认知功能障碍
1
。
AD
患者尸检发现脑内
p38
< br>活性升高
2
，
提示
AD
的病理变化与
p38 MAPK
信号
通路密切相关。阐明
AD
中的信号转导过程有助于为其治疗提供新的思路。本文
将对
p3
8 MAPK
信号通路及其在
AD
中的
作用作一综述。
1
p38MAPK
信号通路
1.1
p38MAPK
信号通路的组成
p3
8MAPK
是哺乳动物应激与炎症激活的丝裂原活化蛋白激酶（
MAPK
）家族
的重要组成成分。
p3
8 MAPK
通过磷酸化三级酶促级联反应把细胞外信号向细胞
内传递，其中包括要三个关键激酶
: MAPK
、
MAPKK
、
MAPKKK
。细胞受到刺激后
首先使
MAPKKK
激活，
转而激活
MAPKK
，再由
MAPKK
对
MAPK
双位点磷酸化。虽然
分子量为
38KD
的
p38MAPK
有
4
种同源异构体，分别为
p38
α
< br>(
α
1/
α
2)
、
p38
β
< br>(
β
1/
β
2)
、
p38
γ
< br>、
p38
δ
,
< br>但所有的亚型都是在
Thr180
和
Tyr182
双重磷酸化
3
。
1.2
p38MAPK
信号通路的功能
p38 MAPK
信号通路与其它信号通路共同介导细胞应激诱
发的基因表达和酶
活性的改变。
p38 MAPK
通路参与神经细胞的存活、分化和发育过程，但多数情
况下，
p38MAPK
被认为主要在促炎途径和促凋亡途径中行使功能。并且这两个<
/p>
功能与
AD
的发病密切相关。
1.2.1
炎性反应
在体内和体外，
p38
既可被多种促炎
细胞因子活化，启动后续的细胞炎性反
应，
还参与介导其它胞外
信号引起的炎性细胞因子或炎性产物的表达和释放。
促
炎的
p38
路径在细胞受到应激的早期发挥保护作用，
< br>但其进一步活化致使炎性细
胞因子持续高水平表达，最终导致组织细胞损伤和功能
障碍。
Crittenden
等体外
实
验发现
4
，锰通过激活小胶质细胞导致致炎细胞因子增多，这与
p38MAPK
持续
性激活有关。其中
，
p38
α
在炎性反应中起关键作用，
成为治疗的新靶点
5
。
1.2.2
调控细胞凋亡
Saulsbury
等实验发现
6
，
在毒死蜱诱导胎盘细胞凋亡过程中，
激活
p38 MAPK
可以保护胎盘细胞免受其损伤。研究发现
p38MAPK
可能通过以下途径调控细胞
凋亡：<
/p>
(1)
激活
c-jun
< br>和
c-fos
；
(2)
诱导
bax
转位；
(3
)
介导
Caspases
的活化；
(4)
上
调
TNF
α
表达；
(5)
增强
c-myc
表达；
(6)
磷酸化
p53
；
(7
)
参与
Fas/FasL
介导的凋亡。
2 p38MAPK
信号通路与
Aβ
介导的炎性反应
在
AD
患者脑中
,A
β
肽可激活胶质细胞引起炎症反应而致神经元丧失和认知
功能障碍。
1997
年，
McDo
nald
等首次在原代大鼠胶质细胞中发现
A
< br>β
能活化
p38MAPK
途径<
/p>
7
。而且，炎症反应被认为是
AD
的重要病理改变，以小胶质细胞
8
和星形胶质
细胞的活化
9
为标志。
2.1
p38MAPK
信号通路与小胶质细胞的活化
Bhat
等首次报导在内毒素（
LPS
）激活的胶质细胞中，
p38MAPK
对诱导型
NO
合酶（
iNOS
）和肿瘤坏死因子
-
α
（
TNF
α
）基因表达中转录、翻译的调节作
用
10
。
LPS
刺激下
p38MAPK
介导
< br>NO
和
TNF
α
的合成在小胶质中进一步得到了证
实
11
。
在
A
β
< br>刺
激
后
，
正
常
组
小
胶
质
细
胞
会
释
放
TNF
α
炎
症
因
子
而
MK2(MAPK-activated
protein
kinases2)
缺失小鼠则没有释放
TNF
α
，
而其中
MK2
直接受
p38MAPK
的调节，说明
A
β
刺激下
TNF
α
的
释放与
p38MAPK
信号通路密切
相
关
12
。在内毒素（
LPS
）激活的小鼠
BV-2
小胶质瘤细胞中，
SE1
，一种海马分离
物，
是通过阻断
p38
等
MAPK
分子的磷酸化来抑制炎性介质的产生，
从而发挥抗
< br>炎作用
13
。以上研究共同阐述了在
A
β
等神经毒性分子的刺激下，小胶质细胞的
活化密切依赖
p38MAPK
信号通路。
2.2
p38MAPK
信号通路与星形胶质细胞的活化
采用免疫组化法和蛋白印迹法分析
7
个月大的
TgCRND8
小鼠（表达人类淀
粉前体蛋白
基因的双突变形式，是
AD
的理想模型）的海马，发现在老年斑
附近
以及远方的小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元中
p38M
APK
被显著激活
14
。
AD
最早期神经病理学改变之一是
A
β
沉积处出现大量活化的星形胶质细胞，
使神经
递质谷氨酸浓度异常。实验中用
A
β
处理培养的小鼠星形胶质细胞时，结果显示
A
β
减少了星形胶质细胞对谷氨酸的摄取，从而导致兴奋性神经毒性，并且
< br>p38MAPK
与其他
MAPK
通路均参与到上述反应
15
。
3 p38MAPK
信号通路与
Tau
蛋白异常磷酸化
p38
在体外可磷酸化
tau
蛋白，经免疫蛋白试验
p38
可以磷酸化
tau
蛋白
Thr181
、
Ser202
、
Thr205
、
Ser396
和
Ser422
位点
16
，而且这些磷酸化位点与
AD
脑中提取的神经原纤维缠结中
tau
蛋白的
磷酸化位点相一致。
免疫细胞化学方法
已经确立了磷酸化
p38
在脑组织细胞及亚细胞中的定位，早期
AD
病例有高水平
的磷酸化
p38
免疫反应性，免疫反应性最强的地方位于
CA2
区和连接着
CA1
区
的海马下脚，
磷酸化
p38
的免疫反应性主要位于神
经元内早期神经元纤维病变
17
。
Sa
hara
等研究了表达
tau
蛋白突变
基因的转基因小鼠，磷酸化的
P38MAPK
免疫
反应性的小鼠中持续存在神经原纤维缠结，显示
p38MAPK
与
tau
蛋白磷酸化关
系密
切
18
。
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