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卡巴拉汀
rivastigmine
1.
开发目的
阿尔茨海默病（
AD
）已成为严重影响人民，特别是老年人，
生命健康的疾病。据报道，
每年美国因阿尔茨海默病造成的经济损失约为
1,000
亿美元。
据推算，
若将阿尔茨海默病发
病时间推迟
5
年，
可使美国卫生系统节省
500
亿美元。
目前，我国
60
岁以上老年人口约
为亿，
占总人口约
10%
< br>。
据近年来我国进行的阿尔茨海默病流行病学调查初步结果，
中国该
病的患病率与西方国家接近，我国北方地区
65
岁及以上居民阿尔茨海默病发病率为
%
。阿
尔茨海默病已成为我国的一个重要的健康问题，将给
21
世纪的中国家庭和社会带来巨大的
经济负担。
目前的治疗方法还不能治愈乃至预防阿尔茨海默病的发生，
临床中可减缓此病发
展的药物有抗氧化剂，
单胺氧化酶抑制剂、
抗炎
药和胆碱酶抑制剂以及尚在试验阶段的生物
工程药物如脑神经修复剂。
< br>其中可纠正或减缓中枢神经系统中胆碱功能减退的药物疗效己得
到公认。
胆碱酯酶抑制剂是目前国际普遍认可、评价最高的阿尔茨海默型痴呆症
状改善类
药物，
目前国内临床应用的此类药物有
3
个品种：
第一个用于治疗阿尔茨海默型痴呆的胆碱<
/p>
酯酶抑制剂是他克林，
但该药可导致肝脏酶浓度的增高。
在一些国家如英国已经禁止注册该
药。
多奈哌齐
和卡巴拉汀是近几年研发成功的新一代胆碱酯酶抑制剂，也是目前国内外临
床处方量最大
，应用最普遍的阿尔茨海默型痴呆症状改善类药物。
2005
年
多奈哌齐的全球
销售额已超过
6
亿美元
，
2000
年诺华公司进口的卡巴拉汀胶囊（商品名
“
艾斯能
”
）开始在<
/p>
我国临床应用，
经过
5
< br>年多的临床推广，
该药在国内的临床用量不断上升，
目前
年销售额在
2
亿元以上。
与多奈哌齐相比，卡巴拉汀至少有以下优势：从临床应用效果来看，由于卡
巴拉汀具有高度脑区域选择性和双重抑制作用。
其可以显著改善痴呆病人的日常生活自理
能
力，而多奈哌齐没有改善。在社会活动能力方面的疗效也稍优于多奈哌齐。
（
2007
年）
汤姆森科技信息集团社论内容经理
Peter Robins
表示：
“
该季度的药物名单
中包括
3
种阿尔茨海
默病的潜在治疗药物，
高居本季度获批药物榜首的诺华公司的卡巴拉汀
< br>透皮制剂
Exelon TDS
有望借助口服制剂成功的
东风扶摇直上，该口服片剂于
2000
年
6
月上
市，在
2006
年的销售额就达亿美元。这样的预测是基于对该产品口服制剂的
SWOT
分析，
口服制剂的不足在于需每天服药两次，而且胃肠道毒副作用严
重，所以开发使用更为方便，
不良反应更小的药物必将成为市场上的赢家。
专家们非常看好
Exelon TDS
在市场上的表现。
本品代替口服胶囊
通过皮肤给药治疗轻至中度早老性痴呆和轻至中度帕金森病痴呆。
自
卡巴拉汀口服制剂推出
7
年以来，
这种作为治疗阿尔茨海默病和帕金森病相关痴呆症的药物
逐年的销售额一致保持增长势头
。美国食品与药物管理局于
2007
年
7
月批准了
Exelon TDS
用于治疗轻度和中度痴呆。欧盟
(EU)
在随后两个月批准了该药物。
该透皮
贴剂的特点其一在于一日一次缓释透皮给药，使用时，贴于背部、胸部或上臂，
药物通过
皮肤可平稳、持续释放
24
小时。其二使用透皮贴片可大大降低
此胆碱酯酶抑制剂
类药物常见的胃肠道不良反应。
临床试验中报
道的恶心和呕吐不良反应发生率是卡巴拉汀胶
囊的
1
/
3
。所以就其安全性和患者的依从性而言，
Exelon
TDS
的市场前景广泛，
被分析家评
为本季翘楚在情理之中。
2
透皮贴剂设计考虑要点
物理化学特性
化学名：
[3-[(1S)-1-dimethylaminoethyl]phe
nyl] N-ethyl-N-methylcarbamate
< br>化学式：
C
14
H
22
N
2
O
2
结构式：
分子量：
< br>熔点：
123-125
℃（酒石酸盐）
< br>
水溶性：
+00 mg/mL
Experimental
LogP/Hydrophobicity
：
药代动力学
1
．吸收：重酒石酸卡巴拉汀完全迅速吸收，约
1
小时达到血浆峰浓度。因其与靶酶相
互作用，所以药物增加的生物利用度超
过其增加剂量预计值约倍。服用
3mg
的绝对生物利
用度约
36%
。
重酒石酸
卡巴拉汀与食物同服可使其吸收
tmax
延长
< br>90
分钟，
使其
Cmax
降低，
AUC
增加近
30%
。
2
．分布：重酒石酸卡巴拉汀与血浆蛋白结合力较弱
(
约
40%)
。它容易通过血脑屏障，
体表分布容积
为
~2.7L/kg
。
3
．代谢：重酒石酸卡巴拉汀主要通过胆碱酯酶介导的水解作用而迅速、广泛
地代谢，
血浆半衰期约
1
小时。体外实
验结果表明，这种代谢物仅有微弱的胆碱酯酶抑制作用
(
﹤
10%)
。体外和动物实验结果表明，大部分细胞色素
P450
同功酶很少参与重酒石酸卡巴拉汀
代谢。体
内实验亦证实重酒石酸卡巴拉汀不与细胞色素
P450
存在相互
作用。
4
．排泄：尿中未发现重酒石
酸卡巴拉汀药物原形，其主要以代谢物通过肾脏排泄。同
位素
1
4C
标记的重酒石酸卡巴拉汀服用
24
小时内，
大部分经肾脏迅速排泄
(
﹥<
/p>
90%)
，
仅有﹤
1%
的药物经粪便排泄。阿尔茨海默病患者体内未见重酒石酸卡巴拉汀或其代谢物蓄积
。
5
．老年受试者：尽管老年人重酒
石酸卡巴拉汀生物利用度高于年轻健康志愿者，但对
50~92
岁阿尔茨海默病患者试验后结果表明，
其重酒石酸卡巴拉汀生物利用度不随年龄增加
而变化
临床给药方案
口服：起始剂量，
2
次
/
日，如能耐
受，在至少两周之后可增加到
3mg
，
2
次
/
日，
2
周
后再增至，最大剂量
6mg
，
2
次
/
日
透皮研究现状
3.
国内原料与制剂情况
目前国内无制药企业生产卡巴拉汀原料药及其制剂。有进口的重酒石酸卡巴拉汀胶囊
（
6mg
，
诺华）
，
2009
年贴剂产品已获得进口批件，
但还未上市。
该贴剂规格为：
24h
和
24h
。
重酒石酸卡巴拉汀为瑞士诺华公司研制，未在中国申请专利，该公司于
19
99
年
6
月取
得药品行政保护，保护期年，于
2006
年
12
月终止。国内有化工企业生产该原料。
4
经皮给药制剂专利情况
CN1994290A
卡巴拉汀透皮贴剂及其制备方法
该发
明的贴剂有背衬层，
保护层和含药胶骨架
（药物储库）组成，<
/p>
其中胶黏剂骨架可以
是压敏胶或者巴布剂。
家兔皮肤试验证明该贴剂对完整皮肤和破损皮肤无刺激反应，
豚鼠皮