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细胞凋亡信号转导途径及其调控的研究
进展
学科：
专业
：
姓名：
学号：
基础兽医学
药理毒理学
ma cai hui
13203023
细胞凋亡信号转导途径及其调控的研究进展
摘要
<
/p>
目的
：
为了研究抗肿瘤药物促使细胞凋亡
的作用机理，
探讨细胞凋亡
的信号转导途径以及相关基因对其的
调控。
方法
：查阅近年的国内外相关文献，
归纳整理细胞凋亡的信号转导途径和相关的调控基因。
结果
：
介绍了细胞凋亡存
在三条主要通路：
线粒体通路、
内质网通路和死亡受体通路，
各通路间互相联系，
共同调节细胞凋亡。以及调控凋亡的主要基因，
Bcl-2
、
p53
、
c-m
yc
、
P16
、
Rb
。
结论
：研究抗肿瘤药物的作用
机理应从以上三条凋亡途径和相关调控基因出发。
关键词
细胞凋亡；信号转导途径；基因调控；
caspase
Progress study on signal transmission
pathways and
regulation of cell
apoptosis
Wang Saiqi
School
of Pharmaceutical Sciences, Zhengzhou University,
Zhengzhou, 450001
Key words
: cell apoptosis; signal transmission
pathways; gene regulation;
caspase
Abstract Aim
: To check the
mechanism of apoptosis induced by anticarcinogen
and research the cell apoptosis signal
transmission pathways and related genes on its
regulation.
Methods
: Signal transmission
pathways and related genes were concluded
by referring to related papers at home
and abroad in recent years.
Results
: Three main
signal
transmission
pathways,
death
receptor-mediated
pathways,
mitochondrial
pathway,
endoplasmic reticulum pathway and several main
regulator genes,Bcl-2,p53,
c-myc,P16,Rb
were
introduced.
Conclusions
:
Research
on
the
mechanism
of
anticarcinogen should start from the
said signal transmission pathways and genes.
1
细胞凋亡概述
< br>细胞凋亡，
又名细胞程序性死亡，
是诱导性的细胞自杀过
程，
它使生物体可
以有序地清除受损伤或无用的细胞。
自从
1927
年
Joh
n Kerr
第一次提出凋亡这一概
念后，
人们发现它在多细胞生物的基本生命活动中起着十分重要的作用。
它对于
生物发育过程中控制细胞数量平衡必不可少。
由于这种死亡是由基因调控引
发的，
因此也被称为程序性细胞死亡
(programmed
cell death,PCD)
。目前大多数人认为，
肿瘤是
一种细胞凋亡过少而增殖过多的疾，
病若能抑制肿瘤细胞的增殖并诱导其
凋亡，肿瘤细胞就有可能停止生长
[1]
。
细胞凋亡时细胞质、
细胞核和细胞膜会发生一系
列生物化学和物理上的变化。
在细胞凋亡早期
,
细胞膨胀变圆
,
与邻近细胞的联系断
绝并且脱离后皱缩。在细
胞质中
,
内质网肿胀积液形成液泡。在细胞核内
,
染色质逐渐凝集成新月状
,
附
在核膜周边，
嗜碱性增强。
最终细胞核裂解为
由核膜包裹的碎片。
在细胞膜上
,
细
胞结点不再相连
,
细胞膜变得更活跃进而发生内陷。
这些变化都将导致细胞裂解
< br>为由细胞膜包裹细胞内容物的凋亡小体。
在生理条件下
,
细胞膜上发生特定的调
节作用
,
这可以使吞噬细胞识别并吞噬凋亡小体。
在细胞发生凋亡的过程中不
会
伴有细胞内容物渗漏和炎症反应。此外
,
与细胞凋亡相比
,
细胞坏死将导致细
胞
器的崩解、细胞膜破损，大量细胞内容物渗漏。但在体外培养的细胞中
,
坏死的
细胞能导致大量细胞凋亡
,
这为具有吞噬功能的细胞发挥吞噬功能创造了条件
,
这一机制被认为是对缺乏专业吞噬细胞的一种有力补充。
在体内
,
正在死亡的细
胞
( dying cell)
是很难被观察到的
,
这是由于凋亡细
胞被其邻近的细胞在无任何
明显征兆的情况下吞噬和消化。
为了
保持细胞内环境的稳定
,
细胞群落依靠凋亡
< br>机制在增殖与消减之间保持着严格的平衡
[2]
。
2
细胞凋亡的三条主要途径
细胞凋亡的
三条主要通路分别是死亡受体介导的凋亡途径或外在途径（
dea-
th receptor- mediated pathway
或
extrinsic pathway)
和线粒体凋亡途径或内在途径
(mitochondrial pathway
或
intrinsic pathway)
以及内质网途径
(endoplasmic retucul-
um
pathway)
。虽然三条凋亡通路的上游事件
( up-
stream activation)
不同
[3]
，但是
它们最终都要激活共同的凋亡效应物
,
即特异的胱冬酶
( caspase)
。
Caspase
属白介
素
-
1β
转化酶家族，目前已发现的
cspases
有
14
种之多
，分别记作
Caspase1
～
14<
/p>
。
Caspases
在胞质中以不活化的
前体形式存在，
大多通过蛋白裂解得化。
Caspase-8<
/p>
、
caspase-9
、
caspase-3
位于凋亡通路上的
3
个关键因素。
Caspase-8
对来自细胞外的<
/p>
凋亡诱导因子的刺激作出应答，以启动细胞解体。
Caspase
-9
对各种药物和损伤
引起的刺激作出应答
,
启动细胞色素
C
从线粒体中释放
，并与
dATP
、凋亡蛋白酶
活化因子
1
和细胞色素
C
一起形成复合物
,
以启动细胞解体。
Caspase-3
能放大
caspa-
se-8
和
caspase-9
的
信号，引起细胞全面自杀性解体。
Caspase-8
、
caspase-9
都可以
通过蛋白水解片断
活化
caspase-3
，
而
caspase-3
则反过来使细胞内许多重要的蛋白
< br>质
(
包括其余的
caspase
成分
)
水解而得以活化。聚
ADP
核糖聚合酶是细胞凋亡中第
1
个被鉴定的由
caspase3
水解的
DNA
修复相关酶
[4]
。
DNA
修复功能的丧失，使基
因组的稳
定不能维系，从而间接促使细胞凋亡。
2.1
死亡受体信号途径
细胞凋亡的死亡受体
(death receptor,
DR)
途径是一条主要的细胞凋亡途径。
细胞表面特定的死亡
受体接受胞外的死亡信号而激活细胞内的凋亡机制，
从而诱
导细
胞凋亡
[5]
。
死亡受体是一类跨膜蛋白，
属肿瘤坏死因子
(TNF)
受体基因家族成员
,
其胞
外有一段富含半胱氨酸的区域，
胞质区有一段高度同源性的氨基酸残基组成
的结
构
,
有蛋白水解功能，称为
“
死亡域
(death domain ,
DD)
”
。
“
死亡域
”
使死亡信号得
以进一步传递启
动凋亡。
肿瘤坏死因子受体
(TN F-R s)
是具有代表性的最大的死
亡受体家族，
主要包括
TNFR1(p
55,CD120a)
、
TNFR2
(p75,CD120b)
、
Fas(CD95,
Apo21)
、
DR3
、
DR4(TRAL
-R1)
和
DR5(TRAL -R2)
。其中其中最典型的死亡受
体有
CD95(
< br>称
Fas
或
Apo1)
和
TNFR1(
称
p5
5
或
CD120a)
[6]
。
CD95
是一种广泛表达的
< br>糖基化的细胞表面分子
,
含有
3
35
个氨基酸残基。
CD95
的表达细
胞因子如干扰素
和
TNF
刺激，
并可由淋巴细胞活化，
它通过与其天然配基
C
D95L
结合来诱导细胞
凋亡。
2.1.1 Fas
介导的凋亡信号转导途径
Fas
是一种广泛表达的糖基化的细胞表面分子，含有
335
个氨基酸残基。
Fas
的表达可由细胞因子如干扰素和
TN F
刺激，并由淋巴细胞活化，通过与其然配
基
FasL
结合来诱导细胞凋亡。
这个过程的发生是因为
Fas
是一个同源三聚体分子，
可诱导
Fas
三聚体化，
导致
Fas
分子胞质区位于
C
末
端的死亡结构域
(death domain
,DD )
与一种具有死亡域的
Fas
相关蛋白
FADD (Fas-associated protein with death d-
omain)
结合，
FADD
通过自身的
DD
与
F
as
作用，而其位于
N
末端的死亡结构
域
DED (death effector domain )
则与
caspase-8
或
casp
ase-10
作用，由于
Fas
的寡聚
化导
致了
DISC (death-inducing
signaling complex)
[7]
的形成及
caspase-8
、
10
的寡聚化。
Caspase-8
、
10
通过自身剪接作用被激活，从而又可使
caspase
-3
和
caspase-7
被激
活
[8]
，
接下去
caspase-3
又可激活
casp
ase-6
，
如此启动
caspase
的级联反应，
最终导
致细胞凋亡。
Sun
等
[9]
报
道了磷脂酶
- D
能有效阻止胱冬酶
-
3
、
- 8
前体的剪切活
化，这将使外在凋亡通路无法发挥生物学效应，
细胞将不断分裂增殖。
2.1.2
TNFR1
介导的凋亡信号转导途径
TNF-
α
通过与细胞膜上肿瘤坏死因子受体
(tumor necrosis factor receptor,TNF-
R)
结合，实现其细胞毒性、抗病毒、免疫调节等生物学功能。无论是跨膜形式
TNF-
α
前体还是可溶性
TNF-
α
都是以三聚体的形式发挥作用
[10]
。
TNF
与
TNFR1
结
合后可激活转录因子
NF-
κB
和
AP
－
1
，诱导促炎因子和免疫调节因子的表达。
在
一些细胞中，
TNF
也可以通过与<
/p>
TNFR1
结合诱导细胞凋亡。但是，与
Fas
不同的
是
TNF
只有在蛋白合成被阻断的情况下才可以诱导凋亡，
表明细胞中预先存在的
一些细胞因子，可以抑制
TNF
产生的凋亡信
号。这些抑制蛋白的表达可能是由
NF-
κB
和
JNK
／
< br>AP-1
调控的
[11]
。
在
TNFR1
介导的凋亡通路中，
三聚化的
TNFR1
可汇聚接头蛋白
TRADD
(TNFR -associated death domain)
，
TRADD
通过自身的
DD
使
FADD
汇聚并导
致
caspase-8
前体的寡聚化，
最终导致
caspase
级联反应来诱
导细胞凋亡的发生。
Fas
不能活化
N
F-
κB
，而
TNFR1
途径中，接头蛋白
RIP ( receptor-interacting
protein )
分
子也具有与
TR
ADD
相互结合的
DD
区，一旦
TRADD
结合的不是
FADD
而是
RIP
，
便激活了
TNFR
相关因子（
TRAF-2
），形成
TRADD-RIP-TRAF-2
复
合物，于是通
过磷酸化作用激活
NF-
κB
诱导激酶
（
NF-
κB inducing kinase ,NIK
）
，
继而活化
I-
κB
< br>激酶（
inhibitor ofκB kinase complex, IK
K
），
I-
κB
上游激酶
IKK
活化后，可使
I-<
/p>
κB
的
N
端丝氨
酸磷酸化，赖氨酸泛素化，继而在
26S
蛋白酶体作用下，导致
I-
κB
降
解
从而失去对
NF-
κB
的抑制，
NF-
κB
转位至细胞核发挥激活转录的作用
，主要激
活一些抗凋亡基因如
c-IAP1
等的转录，
继而通过抑制
caspase-8
的活化等途径发挥
抗凋亡作用
[12]
。因此
TNFR
可能参与凋亡及抗凋亡两种截然相反
的信号转导途径，
但
TNFR
活化后细
胞究竟去向何处，是生存还是死亡则决定于双方信号水平的强
弱及时机的不同。
2.1.3 DR3
介导的信号转导途径
DR3(death receptor
3)
是一个含有死亡结构域的细胞因子受体
,
由于其氨基
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