-
MET
抑制剂在晚期肝癌中的应用进展
【摘
要】
目前晚期肝细胞癌的标准药物治
疗是索拉
菲尼,但其临床效果是有限的,而且副作用较大。但除索拉
菲尼以外,在所有完成的Ⅲ期临床对照研究中,没有药物在
作为一线或二线用药时能
明显提高生存率。最近一项Ⅱ期随
机对照研究结果的亚组分析显示,一种选择性
MET
抑制剂
ARQ197
,在全身治疗失败或不耐受全身治疗的伴有
MET
扩
增的晚期肝细胞癌患者中应用,能明显提高总生存率。在本
文中,我们
对所有目前正在进行及已经完成临床试验的
MET
抑制剂做一综
述。
旨在进一步了解
MET
抑制剂在肝
癌中的应
用情况,为晚期肝癌的药物治疗提供新的策略。
【关键词】
MET
抑制剂
肝细胞癌
治疗
【
Abstract
】
For advanced
hepatocellular carcinoma
(
HC
C
)
,
sorafenib is
the only standard treatment
option
,
whose
clinical benefit is not only
modest
,
but also having
significant side ly few drugs
,
in phase
Ⅲ
randomized
controlled trials
,
can
provide any significant
improvement of
survival as the first- or second-line option.
Recently
,
the subgroup analysis of a phase
Ⅱ
randomized
controlled trial
,
patients with MET-positive advanced HCC
after the failure or intolerance of a
prior systemic therapy were
enrolled
,
has shown that ARQ197 as a
selective MET inhibitor
can
significantly improve the overall survival
(
OS
)
.Writing
the
paper is to further understand the
application of MET inhibitors
in liver
cancer and provide a new strategy for the
treatment of
advanced hepatocellular
carcinoma. .
【
Key
words
】
MET
inhibitors
;
hepatocellular
carcinoma
;
therapy
肝细胞癌(
hepatocellular carcinom
a
,
HCC
)居我国恶性
肿瘤发病率的第三位,在恶性肿瘤死因中排第二位。目前肝
癌治疗方法的选择
还是依赖于
BCLC
(
Barcelo
na Clinic Liver
Cancer
)
分期
[1]
,
只有早期
肝癌才能接受如肝切除、
肝移植
等有效治疗。
< br>尽管随着医学的发展,
早期肝癌的诊断率升高,
但晚期肝
癌的长期生存率依然很低
[2
,
3]
。索拉菲尼是美
国
FDA
批准的用于治疗晚期肝癌的唯一药物。
不管是
作为一
线药物与索拉菲尼的比较或是作为二线与空白的对照研究
[4
,
5]
,几乎所有药物的Ⅲ期随机对照试验结果都是阴性的。而
最近一项Ⅱ期随机对照研究结果
的亚组分析显示,一种选择
性
MET
抑
制剂
ARQ197
,
在伴有
MET
扩增的晚期肝细胞癌患
者中应用,能明显提
高总生存率。在本文中,我们对所有目
前正在进行及已经完成临床试验的
MET
抑制剂做一综述,
进
一
步了解
MET
抑制剂在肝癌中的应用
[
6-9]
。
1
概述
MET
基因
(又叫
MET
原癌基因)
初次发现是在
骨肉瘤中,
所以又叫做人类骨肉瘤转变基因
[8
,
9]
。肝生长因子
(
hepatocyte growth factor
,
HGF
)是其唯一配体,这条通路
能激活
RAS-MAPK
、
PI3K-PKB/AKT<
/p>
、雷帕霉素途径、
STAT
、
β
-
连接蛋白及
Notc
h
通路
[7-9]
。
< br>这些通路的激活可以促进肿瘤
细胞的生长、增殖、浸润和转移
[10]
。
20%
~
48%
的肝癌患者
存在
ME
T
过表达或激活,
并预示不好预后
[1
1-14]
。
试验证据
表明
MET
抑制剂可以抑制
MET
表达活跃的肝癌细胞的生长
[15]
。在本文中,我们就<
/p>
MET
抑制剂在治疗晚期肝癌的应用
做一
综述。
2 MET
抑制剂与晚期肝癌
2.1
Ⅰ期临床试验
ARQ197
(
Tivantinib
)
用药的
安全性、
耐受性是由
4
个Ⅰ
期试验来评估的
[16-18]
。
Rosen
等及
Yap
等的研
究建议Ⅱ期
试验的剂量为
360mg
一
天两次
[16
,
17]
。
Yamamoto
等
[2
0]
考虑到
ARQ197
在体内代谢与
CYP2C19[17]
直接相关,
建
议高
代谢患者
360mg
一天两次,<
/p>
低代谢患者
240mg
一天两次
[19]
。
Santoro
等
[19]
进行了一个Ⅰ
b
期试验,来测试固定剂量
(
360mg
一天两次)
在
Child A/B
肝硬化肝癌患者中应用的安
全性,在可评估的
16
例患者中
9
例出现病情稳定(
stable
diseases
,
SD
)
,中位进展时间是
3.3
个月。
XL184
(
Cabozantinib
)
的的
Ⅰ期试验在
85
个晚期实体癌
患者中进
行
[20]
,显示最大耐受剂量为一天
175mg
。
Bang
等在
32
名伴有
MET
的异常调节的晚期实体瘤患者
中进行
INC280
p>
的Ⅰ期试验,建议Ⅱ期试验的剂量为
600mg
一天两次。
在
MSC2156119J
(
EMD 1214063
)的一项Ⅰ期试验中
,
Falchook
等
[21]
推荐Ⅱ期试验的剂量为每天
500mg
。
p>
对
E7050
(
Gol
vatinib
)
Doi[22]
等进
行的试验显示最大耐
受剂量为
200mg
,一天两次,英国进行的结果显示毒性最大
耐受剂量为
400
mg
每天一次
[23]
。
XL880
(
GSK1363089
,
Fore
tinib
)的Ⅰ期试验最大耐受剂量为
30mg
,一天一次
(
NCT00920192
)
[24]
。
2.2
Ⅱ期临床试验
目前,一项比较
< br>ARQ197
和空白组作为晚期肝癌的二线
治疗的结果显
示,
其可延长进展时间,
但对总生存期
(
overall
survival
,
OS
)无影响(
NCT009887
41
)
[25]
。在
< br>MET
高表达
的亚组分析中,
A
RQ197
能明显的延长无进展生存期
(
progression-free survival
,
P
FS
)和
OS
。通过分析,
MET
表
达的高、低组之间有明显的统计学差异。
这些结果提示
ARQ197
用于
MET
高表达患者时有生存获益。
Verslype[26]
和
Cohn[27]
对
XL184
的Ⅱ期试验结果示,
41
例最多接受过一种系统治疗的
Child A
晚期肝癌患者
p>
2
例病人
在第
12
周复查时为部分缓解(
partial response
p>
,
PR
)
。总的<
/p>
疾病控制率在第
12
周时为
68%
。
INC280
的Ⅱ期试验以
INC280
作为局部治疗失败的
MET
失调的晚期肝癌的一线治疗(
NCT01737827
)
。主要终点是
出现疾病进展的时间。
一项Ⅰ
b
/
Ⅱ期试验正在进行用于检测
MSC2156119J
作为
肝癌二线治疗的安全性和有效性
(
NCT02115373
)
。
< br>另一试验
将比较
MSC2156119J
和索拉非尼在亚洲
MET
扩增和
ChildA
的晚期肝癌患者中改善疾病进展时间上的疗效
(
NCT01988493
)
[28]
。
在
XL880
的Ⅱ期试验中,患者服用剂量为
30mg
一天一
次。在
38
名可评价患者中疾病缓解率为
24%
,疾病稳定率
为
7
9%
,中位进展时间为
4.2
个月。<
/p>
2.3
Ⅲ期临床试验
一项双
盲、随机对照的Ⅲ期试验(
NCT01755767
)
[29]
正在招募患者,试验中
ARQ197<
/p>
的剂量为
240mg
一天两次。
前期样本量是为
303
例病人。入组标准为:<
/p>
1
、患者为一线
系统治疗失败或无法耐受
的;
2
、
肝癌组织有
< br>MET
高表达;
3
、
Child
分级为
Child-A
。主要研究终点为
OS
,次要终点为
< br>PFS
和安全性。
一项双盲、随机对照的Ⅲ期试验正
在研究
XL184
作为索
拉菲尼治疗失
败的患者二线治疗的有效性(
NCT01908426
)
[30]
。此研究共招募
760
名患者。主要研究终点为
OS
,次要
终点为
PFS
和客观反应
(<
/p>
objective response
,
OR
)
。
与
ARQ197
Ⅲ期比较,
XL184
不
以
MET
表达筛选病人。
2.4
联合用药试验
Camacho
< br>等
[31
,
32]
在晚期实体瘤患者中进行了
ARQ197
联合吉西他
滨的安全性和初步疗效的Ⅰ
b
期研究显示这种联
合耐受性很好,没有药物间的相互作用。
Goldman
等
[33]
对
ARQ197
联合厄洛替尼治疗的研究显示这种联合耐受性好。
在晚期实体瘤患者中研
究
ARQ197
联合索拉菲尼应用的安全
性及抗肿瘤活性的试验正在进行。患者耐受性好。疾病缓解
率和控制率分别为
10%
、
70%
。结果
表示
ARQ197
作为索拉
菲尼治疗失
败的肝癌患者的二线治疗有其合理性。
Chai
等
[34]
总结了Ⅰ期研究中使用
ARQ197
的肝癌或胆管癌患者,总的
缓解率和疾病控制率分别为
6%
、
62%
。
< br>为研究
E7050
与索拉菲尼联合应用的安全性和有效性
(
NCT01271504
)
[35]
,一项Ⅰ
b/
Ⅱ期试验正在晚期肝癌患
者中进行。
Ⅰ期研究表明
E7050
的最大耐受剂量为
200mg
每
天一次,索拉菲尼为
400mg
一天两次。
3
展望
HGF
/MET
通路在恶性肿瘤的增殖及转移中发挥着重要
作用,对该
通路信号的有效阻断,对于抑制肿瘤的发展有重
大意义。
MET
抑制剂
ARQ197
的Ⅱ期试验结果表
明
MET
抑制
剂在肝癌中的疗效是显著
的。
目前更多的以
MET
抑制剂正作<
/p>
为一线或二线药物的研究正在局部或系统治疗失败的晚期
肝癌患者
,
特别是伴有
MET
扩增的患者中进行
。
随着Ⅲ期随
机对照试验的进行,将有越来越多的证据表明晚期
肝癌患者
可以从
MET
抑制剂的治疗中
获益。
MET
抑制剂在肝癌治疗中
有广
阔的应用前景。
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