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截短侧耳索
(pleuromutilin)
是
高等真菌担子菌刚侧耳属
pleurots
mutilus
和
plenrots
passeckerianus
菌种经深层培养产生的一种抗生素，
属双萜类化合物，
主体骨架是由五元、六元和八元环拼合而成
(
截短侧耳素及其上市化合物结构见
图
1)(
略），分子式为
C
22
H
34
O
5
，相对分子量为
378.51
，熔点
167-168
℃。在水中
微溶，
在乙醇、
丙酮以及乙醚中易溶。
截短侧耳素及其衍生物
可在核糖体水平上
抑制细菌蛋白质的合成，
对许多革兰氏阳性菌
及支原体
(Mycoplasma)
感染有独特
疗效。
1951
年
，
Kavanagh
等首次报道了截短侧耳素结晶状抗菌物质的
分离及定性。
1976
年，
knaus
eder
F
等对截短侧耳素产生菌
C
litoilus
passeckrianus
的发酵
条件、
截短侧耳素的化学结构和生物合成途径进行了初步研究。
在以后的二三十
年间，
研究人员将重点放在截
短侧耳素的结构改造方面，
通过对其衍生物的构效
关系研究，<
/p>
以期筛选出活性较高而毒性较低的新药物。
现对截短侧耳素及其衍
生
物的作用机理、
构效关系以及已上市的几种化合物的抑菌活性
、
药物代谢及毒性
研究等方面做一简单综述。
< br>
1
截短侧耳素类化合物的作用原理
20
世纪
70
年代，
< br>研究发现截短侧耳素及其衍生物如泰妙菌素以
l:l
的分
子
比键合在核糖体大小亚基交界处的肽基转移酶中心附近上位点，
主要通过抑制肽
基转移酶的活性而使蛋白质合成受阻，从而达到抑菌效果。
Hogenauer
等通过实
验证明。在泰妙菌素
的存在下，
30s
亚基与
50s
亚基核糖形成不完善的复合物，
装配好又很快解离。
< br>其结果使肽链的延长阶段终止，
即核糖体的
P
位被泰妙菌素
占据后，
通过阻止另一个氨酰基同<
/p>
A
位结合，
阻止完善的起始复合物来发挥
蛋白
质合成抑制作用。
Poulsen
等研究发现截短侧耳素结合在细菌核糖体
50s
亚基的
23sRNA
上，这些位点在大多数细菌中高度保守，而功能非常重要。
通过对泰妙
菌素的作用机理研究发现，
泰秒菌素是通过其三环核
心定位在核糖体
50s
亚基的
肽基转移
酶中心，
在
A
位点形成一个紧密的口袋
，
同时，
其三环核心的突出部分
覆盖了
tRNA
结合的
P
位点，由此直接抑制肽键的形成。正是由于截短侧耳素的
这种独特的作用原理，所以
该类药物和其他药物之间不会出现交叉耐药性。
2
截短侧耳素类化合物的构效关系研究
截短侧耳素由三环构成主体骨架，最基本的结构是八元环
(
见图
1)
。五元环
上的羰基和
C-11
上的羟基是活性必须的，
< br>国外大多数研究是对
C-14
进行化学修
饰，从而大大提高其抑菌活性和生物利用度。
截短侧耳素由于
C-14
含有游离的羟
基而没有活性，
通过对其
C-14
位进
行结
构修饰可以获得对细菌和支原体的抑菌活性有所增强的衍生物。
C-14
位侧链连
接中性基团或酸性基团的化合物抗菌活性
极低，连接两个碱性侧链活性也较低，
而连接一个碱性中心的硫醚基侧链，
其衍生物活性即发生决定性的改进，
如已上
市的截短
侧耳素衍生物泰妙菌素、
沃尼秒林、
Retapamulin(
SB-275833)
等均含有
硫醚基侧链。
< br>但若用氧原子取代硫醚基团中的硫原子可引起活性的急剧下降。
在
C-14
位侧链接入其他碱性取代基，如胍基或伯胺，则不能达到含硫醚基团衍
生
物的活性水平，而且在体内容易水解而失活。对
C-14
位进行酰基化修饰可明显
提高最低抑菌浓度
(minimal inhibitory concentration
，
MIC)
。
3
已上市的截短侧耳素衍生物
3.1
泰妙菌素
1974
年，
Sandoz
研究所发现了比截短侧耳素活
性高
10-100
倍的衍生物—泰
妙菌
菌
(tianmulin
，结构式见图
l
，原名：
8l.723hfu)
，该
化合物是将截短侧耳
素的
C-14
羟基
替换为
(
二乙胺乙基
)
巯基，它除了截短侧耳素所具有的抗菌活性
外，
对志贺
氏菌、
克雷伯氏菌以及大肠杆菌均显示出较强的活性，
是目前市
场上
常用的兽用抗菌素之一，主要以饲料添加剂的形式治疗猪胃肠道以及呼吸道感
染。
3.1.1
泰妙菌素的体外抑菌活性
泰妙菌素
在体外具有显著的抗菌活性及较宽
的抗菌谱。
1975
年，
Drews
等报道泰妙菌素对链球菌、
葡萄球菌等革兰氏阳性菌
抑制活性很高，其
MIC
50
值分别为
0.015
μ
/mL
和
0.62
5
μ
g/mL
对志贺氏菌、克
雷伯氏菌及大肠杆菌也有较高的抑制活性，
而且在弱碱性条件下比在酸
性和中性
条件下活性更高。此外，泰妙菌素对
42
株革兰氏阳性、阴性厌氧菌的多数呈现
显著的抑制作用和杀灭作用。
然而，
泰妙菌素最重要的生物学活性是对多种支原
体
(
如鸡毒支原体、
鸡败血性支原体
、
肺炎支原体等
)
、
< br>猪痢疾密螺旋体及结肠菌
毛样螺旋体等均有良好的抗菌活性。
Hanan P C
等报道，泰妙菌素对猪肺炎支原
体的<
/p>
MIC
50
为
0
.039
μ
g/mL
，对鸡败血支原体
的
MIC
50
为
0.042
μ
g/mL
。
Forrester
C
用从澳大利亚分离的
76
株猪痢疾密螺旋体进行抑菌试验，结果表明，泰妙菌
素最为敏感，其
MIC
50
为恩诺沙星、泰乐菌素的
128
倍，克林霉素的
8
倍，林可
霉素的
32
倍。
Ulrich
Klein
等报道，泰妙菌素与金霉素或土霉素等四环素类抗
生素联合使用后，
其抗菌活性比单独使用泰妙菌素提高
2-8
倍
，
为泰妙菌素与金
霉素的联合使用奠定了理论基础。
3.1.2
泰妙菌素的药代动力学研究
泰妙菌素
经口服给药时，
90%
被肠管吸收，
且
于
2-4h
内可达血药浓度高峰，
95
%
的剂量经代谢后由尿及粪排出体外
(
其中约
65%
由粪中排出，
30%
由尿中排出
)
。泰妙菌素被吸收后，肝脏中
含量最高，但在
胆汁或尿中的一小部分代谢物尚有抗菌力。
3.1.3
泰妙菌素的毒理学研究
泰妙菌素对鸡的急性毒性
LD
50
为
155mg/kg(
经
< br>口投服
)
、
25mg/kg(<
/p>
静脉注射
)
、
2
50mg/kg(
肌肉注射
)
，
对小白鼠的急性毒性
LD
50
。
是
710 mg/kg(
经
口投服
)
、
49mg/kg(
静脉注射
)
、
120
mg/kg(
皮下注射
)
，中毒症
状为伏卧，
呼吸困难，
发奇声、
颤抖、
强直性痉挛，
但解剖不见任何异状。
另外，
泰妙菌素与聚醚类抗生索联用后，对猪、鸡有不良作用，尤其可
使鸡生长迟缓、
运动失调、麻痹、瘫痪，甚至死亡。其产生机制是泰妙菌素可能影响细胞
色素
P-450
家族的代谢，干扰聚醚类抗生素在体内的代谢过
程。故在临床中二者不能
联合使用。
3.2
沃尼妙林
沃尼妙林
(Valnemul
in)
属动物专用的第二代截短侧耳素类，
1984
年首先由
Sandoz
公司利用截短侧耳素为原料
合成而来，其抗菌谱较广，对多种细菌、链
球菌以及支原体，
如
关节炎霉形体、
金黄色葡萄球菌、
放线杆菌等均有良好的抗
菌活性，
且效果优于泰妙菌素
(
结构式见图
1)
。
199
9
年，
欧共体批准该药用于预
防和治疗
由猪痢疾短螺旋体
(Brachyspira hyodysenteriae)
感染引起的猪痢疾
和由肺炎支原体感染引起的猪地方性肺炎。
它是第一个全欧洲批准的兽用药物预
混剂，
被列
为兽用处方药。
目前该药已在全球被广泛使用，
并被养猪专家推
荐为
控制猪支原体感染的首选药物，
2004
< br>年
1
月被欧共体批准为预防由结肠菌毛样
短螺旋体
(Brachyspira
pilosic
oli)
感染引起的猪结肠螺旋体病。此外，最近的
相关研究表
明，
沃尼妙林能有效治疗免疫低下病患所发生的具有抗生素抗性的支
原体感染。
3.2.1
沃尼妙林的体外抑菌活性
Hannan
等测定了沃尼妙林对猪肺炎支原体
(
野株
< br>)
、猪滑液支原体、牛支原体、鸡毒支原体的体外抑菌浓度。结果表明，沃
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