-
TGF-
β
信号传导通路及其生物学功能
*
刘镕，赵琴平，董惠芬，蒋明森
**
（武汉大学基础医学院医学寄生虫学教研室，湖北武汉
430071
）
【
摘要
】
<
/p>
TGF-
β
信号传导通路是一个包含众多
成员的多功能细胞因子大家族，
根据配体分子激活的不同的下游特异性通路可以分为
TGF-
β/Activin/Nodal
和
BMP/GDF/MIS
两个亚家族通路。该信号通路的激活
首先是
TGF-
βs
配体分子与
受体结合，从而使受体
TβRs
磷酸化，磷酸
化的
T
βR
-I
直接作用于底物
Smads
蛋
白，活
化的
Smads
就将配体与受体作用的信号从细胞膜、胞浆传递
到细胞核内，
再与其他核内因子协同激活或者抑制靶基因的转录。
TGF-
β
信号通路就是通过调
节细
胞的生长、
增殖、
分化、
迁移和凋亡等
过程，
在组织与器官的发生和形成
（胚
胎发育、骨骼等器官形成）
、机体的免疫反应等生物过程发挥重要的功能。
【
关键词
】
TGF-
β
信号传导通路；生物学功能
；生殖发育；胚胎发育；免疫应
答；综述
The TGF-
β
signaling pathways and their biological
functions
LIU Rong, ZHAO
Qin-ping, DONG Hui-fen, JAING Ming-sen
(
Department of
Medical Parasitology, School of Basic
Medical Science, Wuhan University, Wuhan
430071, China
)
【<
/p>
Abstract
】
The transforming growth factor beta
(TGF-
β) signaling pathway
is
a
superfamily with a large number of
multifunctional cytokines, and it, based on the
classification of the ligands, was
divided into two subfamilies -
TGF-
β/Activin/Nodal
and BMP/GDF/MIS signaling pathways. The
activation of this signaling pathway
initiates from the binding of
TGF-
βs ligand to the
ir
receptors, and then the
phosphorylation
of the receptors
TβRs
happens, in which the phosphorylated
TβR
-I
acts
directly on the substrates Smads, and finally the
activated Smads together with
other
nuclear factors play either an activation or a
repression effect on the
transcription
of the target genes, finishing passing the signal
from cell membrane to
the nucleus. The
TGF-
β
signaling pathway
participates in many biological processes
like the formation of tissues and
organs and immune response in both developing
embryos and adult organisms through
regulating cell growth, differentiation,
apoptosis, cellular homeostasis and
other cellular functions.
【
Key
words
】
TGF-
β signaling pathways;
biological functions; reproductive
development; embryonic development;
immune response; review
TGF
-
β
信号通路是一个包含众多成员的多功能细胞因子的大家族，
主要通过
调节细胞的生长、增殖、分化、迁移和凋亡等过程，参
与介导组织与器官的正常
生长和发育（胚胎发育、骨骼等器官形成）
、机体的免疫反应等生物过程，尤其
在胚胎的发育和形成、
组织和器官的形成与修复以及免疫应答调节等方面发挥重
要的作用（
Wikipedia
，
/wiki/Transformi
ng_growth_factor
_beta
）
。
本文将对
TGF-
β<
/p>
信号传导通路中的配体、
受体与效应分子的组成
< br>（表
1
）
和激活方式，
及其参与调节的生物学功能作一综述，
以进一步全面而深入地总结
和介绍有关
TGF-
β
信号通路的最新研究进展。
表
1
TG
F-
β
家族成员及其受体与信号分子
Table 1
TGF-
β
family
members and their receptors and effectors
TGFβ
亚家族
配体
II
型受体
I
型受体
通路特异性
Smads
共同
Smad
抑制性
Smads
生物学效应
TGF-
β/Activin/Nodal
TGF-
βs, Activins,
Nodal
TβR
-II,
ActR-II, ActR-IIB
TβR
-I,
ActR-I, ActR-IB
Smad 2, Smad 3
Smad 4
Smad 6, Smad 7
抑制有丝分裂；诱导细胞外基质
合成；诱导背部中胚层的形成；
诱导网织红细胞的分化；
诱导促卵泡激素的释放。
BMP/GDF/MIS
BMPs, GDFs, MIS
BMPR-II, ActR-II, ActR-IIB
BMPR-IA, BMPR-IB, ActR-I
Smad 1, Smad 5, Smad 8
Smad
4
Smad 6, Smad 7
诱导腹侧中胚层的形成；
诱导软骨和骨的形成；
诱导细胞凋亡。
1
TGF-
β
配体（
TGF-
βs
ligands
）
TGF-
β
超家族成员包括至少
30
种相关的配体分子，根据分子之间的相似性
和它们激活的下游特异性信号通路途径可
以分为
TGF-
β/Activin/Nodal
和
BMP/GDF/MIS
两个亚家族，
其中已知
TGF-
βs
包
括
TGF-
β1~5
，
Activin
包括
Inhb
A
、
B
，
B
MPs
包括
BMP2~16
（
BMP1
是一种金属蛋白酶，不属于
TGF-<
/p>
β
超家族
成员）
，
GDFs
包括
GDF1~15
[1,
2]
。
以前文献
[1, 3-5]
报道，
TGF-
β
超家族分子具有一
些共同的结构特征：
（
1
）所有合成的前体分子的相对分子量都比较大，包含
N-<
/p>
端信号肽、前体区和成熟区，前体分子在二元位点或者
RXXR<
/p>
位点经酶切裂解
后释放出一个活性分子；
（
2
）
各配体分子都含有高度保守的<
/p>
7
个半胱氨酸
（
Cys
）
残基，
其中
< br>6
个
Cys
残基通过链内二硫键
连接几个
β
片层结构而形成一个刚性结
构（称为半胱氨酸结）
，两个单体通过各自的第
7
个
Cys
残基以链间二硫键连接
形成具有生物活性的二聚体；
但是
GDF3
和
GDF9
缺失链间二硫键，
单体间靠疏
水键来维持。
不过，
我们借
助常用的信号肽预测工具
（
SignalP 4.0
Server
，
SIG-Pred:
Signal Peptide Prediction
和
SPdb
）分析后发现，日本血吸虫
BMP
（
SjBMP
）分
子没有信号肽序列
[6]
，这与
F
reitas
等学者
[7]
报道的曼氏
血吸虫
BMP
（
SmBMP
）
分子也没有信号肽序列的结果是一致的。
为此，
我们又进一步分析了一些其它物
种的
B
MP
分子，发现其中还有一些
BMP
分
子经预测工具分析也没有信号肽序
列，例如大黄蜂
Bombus
terrestris
BMP10
，旋毛虫
Trichinella
spiralis
BMP7
，真
涡虫
Schmidtea
mediterranea
BMP
等（图
1
）
。不过，上述结果仅是根据理论分析
< br>推断的，有待于通过实验进一步检测和验证。
图
1
<
/p>
不同物种的
BMP
分子的信号肽预测分析
以上列出的氨基酸序列为各物种<
/p>
BMP
分
子的
N
-
末端序列。绿色标记的氨基酸表示用
SignalP 4.0
Server
和
SIG-Pred
工具
预测均得出
有信号肽，
黄色标记的氨基酸表示用
SignalP 4.0 Server
或
SIG-P
red
工具预测得出阳性结果，
未标记的表示用
SignalP 4.0 Server
和
SIG-
Pred
工具预测均得出没有信号肽。
Figure
1
Signal
sequences
prediction
of
BMPs
from
different
organisms
The
listed
sequences represent the N-terminal
parts of the appropriate protein sequences. The
colored (green
and
yellow)
amino
acids
indicate
the
SPs,
in
which
the
SPs
with
green
were
predicted
and
confirmed by both
SignalP 4.0 Server and SIG-Pred. Yellow marks SPs
that were recognized by
SIG-Pred but
not by SignalP 4.0 Server. Black indicates no SP
was found according to prediction
results of both the two tools.
2
TG
F-
β
受体（
T
βRs
）
根据分子的结构和功能特
征不同来分类，
T
βRs
家族包括
I
型受体（
T
βR
-I
）
、
II
型受体（
T
βR
-II
）和
III
型受体（
T
βR
-III
，也称
为附属受体
Sub-receptor
，包括
< br>Betaglycan
和
Endoglin
）
，
均属单个跨膜
α
螺旋受体
[1]
。
I
型受体主要包括
ActR-I B
、<
/p>
T
βR
-I
、<
/p>
XTr-I
、
ALR7
< br>、
ATR-1
、
BMPR-1A
、
ACTR-1
等，其结构可分为四部
分：
信号肽、
含大量
Cys
的亲水性胞外区、
跨膜区和由
GS
区与激酶区共同组成的胞
内区。
II
< br>型受体包括
ActR-
II
、
ActR-II B
、
Punt
、
T
βR
-II
、
BMPR-II
< br>等，其也由四
部分构成：信号肽、亲水胞外区、跨膜区和由激酶区与富含
Ser/Thr
的短尾共同
构成的胞内区。
T
βR
-I
和
T
βR
-II
均属
于跨膜型受体丝氨酸
/
苏氨酸激酶（
r
eceptor
serine/threonine kinases
）家族，它们具有以下共同特征：①都是糖蛋白，包含以
上四部分结构；②都含
有
10
个或更多
Cys
残基，它们决定了在胞外区的折叠方
式，其中
3
个
Cys
在靠近膜的区域形成特征性的簇，其
它
Cys
的位置可变；③
胞内区都含有
丝氨酸
/
苏氨酸激酶区。但是，与
T<
/p>
βR
-II
相比，
T
βR
-I
的胞外区更
短，且其胞内区含有一个高度保守的特征性结构
-GS
区（富含丝氨酸
-
甘氨酸序
列，
TT
SGSGSG
LP
，是
T
βR
-I
< br>活化的关键部位）
，其临近激酶区；而
T
βR
-II
胞
内区无
GS
区，末端含有一个富含（
22
个）丝氨酸
/
苏氨酸（
Se
r/Thr
）的短尾，
具有自我磷酸化功能。激酶区对
T
βR
-I
和
T
βR
-II
都是十分
重要的，
TGF-
βs
必须
同时与以上两种受体（即
T
βR
< br>-I
和
T
βR
< br>-II
形成异二聚体）结合才能活化下游效
应分子进而激
活信号传导。
TβR
-III
胞内段不
含激酶活性区，不直接参与信号传
导，主要是调节
TGF-
βs
与信号受体的结合，故又被称为协同受体（
Co-receptor
）
[3]
。
3
受体与配体的识别及作用方式
一般认
为，在
TGF-
β
诱导的信号转导中，
TGF-
β
首先直接与
T
βR
-
Ⅱ结合形
成复合物，此时
TGF-
β
构象发生改变，被
T
βR
-I
识别并结合形成
T
βR
-II - TGF-
β
-
Tβ
R
-I
三聚体复合物，复合物中的
T<
/p>
βR
-I
被
T<
/p>
βR
-II
磷酸化，磷酸化的
T
βR
-I
则
活化其底物将信号放大，
并进一步向下游传递，
此
为受体与配体最主要的结合方
式，即募集式
[8]
。其中，
T
βR
-
Ⅱ的自身磷酸化是必需的，通过
T
βR
-II
的转磷酸
化作用，
T
βR
-I GS
区的
Ser/Thr
磷酸化是介导
TGF-
β
信号转导的必需途径，
其激
酶的特异性决定着下游信号的特异性。因此，
TGF-
β
信号转导有赖于
T
βR
-I
和
T
βR
-II
的共同存在和作用。还有一种方式是协同式，即
T<
/p>
βR
-I
和
T<
/p>
βR
-II
以协同
方式与配体相互作用，
没有先后次序关系，
当两型受体同时在
细胞内表达并呈现
在细胞膜上时，它们与配体的亲和力最强
[3
]
。
4
Smads
Smads
蛋白是
T
βR
-I
的直接作
用底物，
是将配体与受体作用的信号从胞浆传
递到细胞核内的中
介分子，活化的
Smads
进入核内后共同激活或者抑制它们调
节的靶基因的转录。目前研究已发现，
Smads
家族是由多种细胞因子组成，从结
构和功能上主要可以分为
< br>3
个亚族：
受体调节的
Smad
s
（
receptor-regulated Smads
，
R-Smads
）
、共同通路型
Smads
（
comm
on-partner
Smads
，
Co-Smads
）和抑制性
Smads
（
inhibitory Smads
，
I-Smads
）
（图
2
）
[9]
。
R-Smads
包含
Smad 1/2/3/5/8
五
个成员，它们的羧基端含有
SSXS
结构，是路径特异性的
。
R-Smads
作为
T
βR
-I
激酶的底物被磷酸化后与
< br>Co-Smads
结合形成复合物，再进入核内调节特定基因
的表达；
其中
Smad 1/5/8
主要被
BMPR
磷酸化激活，
介导<
/p>
BMP
的生物效应，
Smad
2/3
被
T
βR
磷酸化激活，
介导
TGF-
< br>β/Activin/Nodal
的效应。
Co-
Smads
包括
Smad
4
和
Meden
，
其为<
/p>
TGF-
β/Activin/Nodal
和
BMP
/GDF/MIS
信号通路所共享；
Smad
4
羧基端不含
SSXS
结构，
不能被磷酸化，所以并不特异性介导信号传导，只有
当
R-Sm
ad
被磷酸化后才能与之结合。有研究表明，
Smad
4
蛋白在
TGF-
β
诱导
的基因表达调控和随后的生长抑制中是必不可少的关键转录
因子
[10-12]
。
I-Smads
主要包括
Smad
6/7
，可直接与激活的
T
βR
-I
结合，阻断受体激活
R-Smad
，对
R-Smads
和
Co-Smad
s
介导的基因表达发挥调节或抑制作用
[13]
。
图
2
Smads
家族及其物理结构图
[9]
Figure 2
The Smads families and their physical
structure map
[9]
所有的
Smads
蛋白都可以分为
3
个结构域：
MH1
区、
MH2
区（即
mad-homology
domain
，
mad
同
源区）和
L
区（图
2
< br>）
[9]
。
MH1
区为高度保守的
氨基末端，约含
130
个氨基酸残基，可与
DNA
结合，在基态时，
MH1
区自动抑
制
M
H2
区，
维持在非激活状态。
MH2<
/p>
区是高度保守的羧基末端，
约含
200<
/p>
个氨
基酸残基，
含有受体激酶作用位点。
Smad 1
和
Smad
2
需要
Smad 4
的
MH2
区存
在才能激活转录；对于拮抗性的
Smads
，
MH2
区也
是必需的。
MH1
区和
MH2
区被中间的
L
区（即连接区）分开，
L
区在长度和序列上都是可变的，富含脯氨
酸。<
/p>
Smad 4
的
L
区对于其结合其它
Smads
是必不可少的。
Smads
本身缺乏酶的
活性，自己不能激活转录，在
信号传导过程中无放大作用。
Smad
被认为是与其
他的转录因子形成功能转录复合物触发目标基因转录启动，
依赖于启动子和
细胞
类型这些转录复合物被其他的信号转导耦联调控。
5
核内效应分子
TGF-
βs
超家族成员通过与受体丝氨酸
/
苏氨酸激酶结合激活细胞活性。
TGF-
β
s
信号通路的生物学效应的多样性是由其信号传导通路中存在有大量的协<
/p>
同效应分子所决定的，
该信号通路的激活可以对数百基因的表达产
生或正或负的
影响
[14]
。目前已报
道的其下游协同效应分子主要包括四大类：①细胞增殖周期
相关因子
（
Cyclins
、
CDKs
和
CDIs
等）
；
②转录因子类
（
c-myc
、
RB
，
c-fos
、
c-jun
、
m
yb
和
E2F
等）
；③凋亡相关因子（
Bcl-2
、
Bax
等）
；④组织间质成分等（牛秀
珑
等，
2004
）
。由于
Smads
本身与
DNA
结合的特异性不高，所以它们必须互相
协作、以及与上述
DNA
结合蛋白协同激活下游转录因子，在所
有细胞中诱发相
同的应答，或者在不同细胞中诱发细胞特异性的应答
[13]
。
6
TGF-
β/Activin/No
dal
信号通路介导的生物学功能
TGF
-
β/Activin/Nodal
信号通路在生殖细胞与胚胎
发育、
组织炎症和修复以及
免疫细胞的发育、分化和参与免疫应
答等方面发挥重要的作用。
6.1
在生殖与胚胎发育中的作用
目前研究已知，
TGF-
β
< br>在哺乳动物的生殖与
胚胎发育过程中是一个重要的因子，
其在生殖细胞的增殖与分化、
胚胎形成中发
挥重要作用。在正常
情况下，可发现胚胎组织中有高水平的
TGF-
β
表达，尤其
是在鄂部和心脏的室间隔等器官的重要部位。
体外研究表明，
TGF-
β1
和<
/p>
TGF-
β3
在胚胎腭发生早期表达于腭
上皮中；
TGF-
β2
在水平期和融合
后早期表达于腭胚
中嵴上皮下的间充质中，
抑制细胞增殖，
其水平在腭突发生过程中显著下降，
若
TG
F-
β2
的下降被人为注射可的松延迟
1
天，则抑制了间充质细胞的增殖和腭生
长，可导致腭裂。
TGF-
β3
可诱导产生硫酸软骨素，介导
腭突粘连，
TGF-
β3
缺陷
型小鼠由于两侧胚腭粘着但不能融合、
上皮中缝不能溶解，
从而表现出腭裂畸形；
加入重组
TGF-
β3
之后，
可以改善
TG
F-
β3
缺陷型小鼠的腭裂畸形；
而加
入
TGF-
β1
或者
< br>TGF-
β2
后，腭突仅接近正常融合；加入
Activin/Inhibin
对未融合的腭突则
没有影响
[15]
。因此，
TGF-
β
亚型在哺乳动物的腭发生中作为内源性调节因子发
挥重要的作用。
Freitas TC
等通过原位杂交检测发现，血吸虫复性尾蚴感染的小鼠，其体内
曼氏血吸虫
雌虫的生殖系统高表达
TGF-
β
/A
ctivin
类配体分子（
Schistosoma
mansoni
inhibin/Activin
，
SmInAct
）
；利
用
RNA
干扰（
RNA interfe
rence
，
RNAi
）
技术抑制合抱虫体内的
SmInAct
基因表达后，雌虫体内虫卵的发育被阻断。上
述研究表明，
SmInAct
与曼氏血吸虫的生殖生理密切相关，其在雌虫生殖细胞的
发育以及虫卵的胚胎发育过程中起着关键作用
[16]
。
6.2
在炎症和组织修复中的作用
研究表明，
TGF-
β
是调节组织炎症和修复的
重要细胞因子。
以经典的组织修复的
例子——皮肤伤口的愈合为例，
伤口愈合是
一个复杂生物学活动
调节的结果，
从血小板引起的止血开始，
然后炎性细胞、
成
纤维细胞迁移到损伤部位，新的细胞外基质（
Extracellular
Cell
Matrix
，
ECM
）
和血管
生成形成肉芽组织，细胞增殖并重新构建组织，
TGF-
β1<
/p>
在这一系列过程
中发挥了重要作用。血小板释放其富含的
TGF-
β1
和血小板源性生长因子
（
Platelet-derived Growth Factor
，
PDGF
）进入损伤部位；同时，与局部
ECM
结
合的
TGF-
β1
前体在组织损伤后也被激活。在
< br>TGF-
β1
的强烈趋化作用下，中性
< br>粒细胞、单核细胞、成纤维细胞以及
T
细胞等纷纷向损伤
部位迁移，遇到高浓
度的
TGF-
β1
后被激活，活化的单核细胞分泌
TGF-
β
、
IL-1
和
TNF
等细胞因子，
成纤维细胞则增加
ECM
的合成与分泌。
TGF-
β
1
诱导浸润细胞和常居细胞合成
分泌更多的
TGF-
β1
，从而放大
TGF-
β1
的生物学效应。大鼠实验证明，局部或
者静脉适量给予
TGF-
β1
可促
进因年老或者糖皮质激素影响而难以愈合的伤口正
常愈合
[17
]
。
组织纤维化是各种原因导致的组
织慢性损伤后组织修复过度的一种病理结
局。虽然
TGF-
β
在正常的组织损伤后修复中起着非常重要的作用，但是
TGF-
β1
过多或者合成与降解失衡则会导致组
织发生纤维化。
动物实验表明，
人为地连续
给大鼠注射
TGF-
β1
可使其多
数器官（如肝、肾等）以及注射局部发生严重的组
织纤维化。
组
织慢性损伤或者反复损伤可引起
TGF-
β1
< br>持续合成释放并自我诱生，
从而使
ECM
进行性沉积，最后发展为组织纤维化和瘢痕的形成
[18,
19]
。
6.3
在免疫细胞功能及免疫应答中的调节作用
研究表明，
TGF-
β
超家族细胞
因子在免疫调节方面也发挥着重要的功能
。在
3
个
TGF-
βs
家族成员（
TGF-
β1
、
TGF-
β2
和
TGF-
β3
）
中，
TGF-
β1
是表达于各种免疫
细胞如淋巴细胞、巨噬细胞、
树突状细胞等的主要形式，其通过自分泌或旁分泌的形式调
节这些细胞的增殖、
分化和活化；
TGF-
β
还可调节粘附分子的表达，
进而调节粒细胞以及其他参与
炎
性反应的细胞的趋化作用。
TGF-
β
的合成与激活被认为与恶性肿瘤发生和自身免
疫紊乱等免疫缺
陷疾病、
对机会性感染易感以及慢性炎症疾病引起的纤维化并发
症等有关。
Kehrl
JH
等学者于
1986
年首次发现
TGF-
β
参与调节免疫细胞的功能——
T
淋巴细胞能够产生
TGF-
β
，并且
TGF-
β
参与了调节
T
淋巴细胞的生长过程
< br>[20]
。
后来的研究进一步确认产生
< br>TGF-
β1
的是
CD4
+
T
细胞的一个亚群——
< br>Th3
细胞，
由
Th3
细胞产生的
TGF-
β1
作用于
Th1
和
Th2
细胞抑制它们的分化，并辅助
B
淋巴细胞产生
IgA
抗体。
1990s
年代，对
TGF-
β1
?/?
（
TGF-
β1
基
因敲除）小鼠的
研究发现，
TGF-
β
1
的缺失导致了小鼠胸腺和外周的
T
淋
巴细胞的同时凋亡，同
时发生以多器官出现炎性细胞浸润和循环中出现自身活化的抗体为
症状的自身
免疫炎性疾病，
表明由
T<
/p>
细胞产生的
TGF-
β1
在抑制
T
细胞活化和调节炎症反应
与自身免疫性疾病方面发挥着重要作用
[21, 22]
。
调节性
T
细胞（
regulatory
T cells
，
Tregs
，
CD4
+
CD25
+
FoxP3
+
T
cells
）的存在是在
1970s
发现的，其在抑制免疫应
答和维持免
疫耐受方面发挥重要作用。研究发现，
TGF-
β1
在体外能够使
CD4
+
C
D25
?
T
细胞转化成
Tregs
，
T
细胞的抑制
调节功能与
FoxP3
的表达密切相
关
，而且只有表达
FoxP3
的
T
细胞才具有抑制功能。但是，生理状态下
TGF-
β
对
Tregs
的产生和维持中的
作用至今尚不是很清楚，且仍然存在争议
[23,
24]
。
TGF-
< br>β
也是调节
B
淋巴细胞的重要细
胞因子：它抑制
B
细胞的增殖，诱导
未
成熟
B
细胞和静止性
B
细胞凋亡，阻断
B
细胞的活化与分化，抑制除
IgA
以
外大多数抗体的类型转换和生成。<
/p>
TGF-
β
部分通过诱导转录因子
Id3
的表达介导
对
B
细胞增殖的抑制效应
[25]
。另外
，
TGF-
β
通过介导细胞周期阻滞（
G1/S
的过
渡）抑制体外成熟
B
细胞的增殖
[20,
26-28]
。
自然杀伤细胞（
Natural Killer Cells<
/p>
，
NK
细胞）是一类在天然免疫中发挥重
要作用的淋巴细胞，其参与早期抵抗各种病原体的感染和肿瘤免疫。
NK
细胞分
泌的
γ
干扰素（
IFN-
γ
）被认为
是激活
Th1
型免疫反应的重要细胞因子。研究发
现，
TGF-
β
是
NK
细胞功能强有力的抑制剂，
它通过灭活
NK
细胞的细胞杀伤活
力和
IFN-
γ
的生成达到其抑制效应；在病毒感染时，<
/p>
TGF-
β
表达的同时出现
NK
细胞应答的下调
[29-31]
。
巨噬细胞（
Macrop
hages
，
MΦs
）是一种在清除凋
亡细胞和应对外来微生物
感染方面具有重要作用的专营性吞噬细胞。
TGF-
β
对单核
/
巨噬细胞系的调节作
用取决于细胞所处的分化阶段：
它对处于静止期的单核细胞发挥激活作用，
而对
活化的巨噬细胞
则发挥抑制作用
[32]
。作为化学趋化因子，
TGF-
β
通过粘附分子
将单
核细胞募集到受伤部位或者炎症反应部位，同时通过诱导单核细胞
IL-1
、
IL-6
和白三烯
C4<
/p>
合成酶加强炎症反应
[33-35]
。因
此，
TGF-
β
对单核细胞具有促炎<
/p>
作用。
TGF-
β
通过抑制介导巨噬细胞活化的炎性介质如
TNF-
α
和
MMP-12
以及
趋
化因子如
MIP1-
α
和
MIP2
的表达从而抑制其活化
[36-38]
；另外，
TGF-
β
通过下
调介导巨噬细胞发挥吞噬细菌、
衰老及凋亡细胞功能的
受体的表达，
从而抑制巨
噬细胞的吞噬功能。
< br>TGF-
β
通过抑制巨噬细胞内
IFN-
γ
诱导的
MHC-II
类分子、
协同刺激分子
CD40
和炎性细胞因子
IL12p40
的表达从而抑制其抗
原呈递功能
[39,
40]
。因此，
TGF-
β
对巨噬细胞具有消炎作用和
阻止免疫病理损伤发生的功能。
树突状细胞
（
Dendritic C
ells
，
DC
）
是机体功能最强大的专职抗原提呈细胞，
在诱导机体产生免疫应答和免疫耐受方面具
有重要作用。
TGF-
β1
对表皮组织
上
皮细胞中的驻留
DC
细胞——朗格汉
斯细胞（
Langerhans
cells
< br>，
LCs
）的发育是
必需的。<
/p>
造血干细胞的体外培养研究发现，
没有
T
GF-
β
1
存在时转变成单核细胞，<
/p>
添加
TGF-
β
1
之后则可转变成
LCs
[41]<
/p>
，因此，
TGF-
β
1
可以促进单核细胞转化为
LCs
。
TGF-
β
1
敲除的小鼠缺乏
LCs
，
而用
TGF-
β
杂合的骨髓重建
< br>TGF-
β
1
敲除的
SCID
小鼠可诱导
LCs
的生成，这说明
TGF-
β
1
对
LCs
的发育具有至关重要的作
用
[42,
43]
。<
/p>
TGF-
β
还参与调节
< br>DC
细胞的成熟和
DC
细胞介导
的
T
细胞应答。在
TGF-
β
1
存在时由人造血干细胞分化而来的
DCs
表达大量的胞内
MHC-II
类分子，
低水平的
CD1d
以及协同刺激分子
CD80
，
CD83
和
CD86
[41,
44,
45]
。研究发现，
DCs
分化过程中
< br>Id2
的表达明显上调，
TGF-
β1
可以诱导
DCs
中
Id2
的表达，而
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