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综述
糖尿病微血管病变与认知功能障碍的关系
糖尿病是一组与胰岛素分泌或作用异常有关的以高血糖为特征代谢疾病群，
同时存在
脂肪、蛋白代谢紊乱。病因未明，遗传、自身免疫、环境均可能参与其
发病，
累及全身各个系统。
糖尿病患者较正常人更易发生认知功能障碍。
在此就
糖尿病合并认知功能障碍的病理生理学改变、相关机制作一综述。
1
．糖尿病微血管病变
糖尿病微血管病变
(DMAP)
是糖
尿病患者特有的慢性并发症，
是糖尿病视网
膜病变
(diabetic
retinopathy
，
DR)
、糖尿病肾病
(diabetic nephropathy<
/p>
，
DN)
、糖尿
病性神经病变
(diabetic neuropathy
，<
/p>
DNP)
等微血管病变共同的病理基础，也是糖
< br>尿病病人致死、致残的主要原因之一
[1]
。
微血管是指微小动脉和微小静脉之间，管腔直径在
100gm
以下的毛细血管网。微
血管障碍、微血管瘤形成和
微血管基底膜增厚是
2
型糖尿病病人
D
MAP
的典型改
变，常伴有微循环异常，病变分布非常广泛，以
眼底、肾小球、神经等为主，此
外还包括皮肤等，最终导致多脏器损害。
2
型糖尿病病人
DMAP<
/p>
起病隐匿，尤其
是
DR
< br>，
在早期没有任何症状。
在
DM
AP
患者中
DR
约
34
．
3%
，
DN
约
33
．
6%
，
DNP
约
< br>60
．
3%
[2]
，
2
型糖尿病患者的病程与其
DMAP
的发生有着明显的关系，其病程
越长，
DMAP
的发生率越高
[3
量的主要因素。
2
．糖尿病认知功能障碍发病机制
<
/p>
糖尿病认知功能障碍发病是糖尿病慢性并发症之一，
给患者家庭和
社会都造
成很重的负担。
临床主要表现为轻、
< br>中度认知功能障碍，
学习和记忆能力下降
[5]
，
与脑老化及阿尔茨海默病
(Alzheime
r
disease
，
AD)
均有密切联系
[6]
。目前，关于
糖尿病认知功能障碍发病的机制尚不清楚，
临床药物治疗的效果十分有限。<
/p>
目前
国内外研究表明引发糖尿病认知功能障碍发病的核心为脑神经
元受损、
缺失和功
能下调。
而影响糖尿
病脑神经元功能的可能机制有脑血管因素、
代谢失调、
神经
生长因子缺乏、细胞存活传导信息通路的障碍、神经细胞凋亡等。
[
7]
(1)
长时程增强
(LTP)
效应的降低
已有研究表明，神经突触的可塑性与生物体学习和记忆过程密切相关。
LTP
和长时程抑制
(LTD)
则被认为是反映了突触水
平上的信息贮存过程，初步沟通了
神经细胞可塑性变化与整体的学习记忆行为之间的关系
[8]
。
实验发现糖尿病大鼠
海马
CAl
区高频刺激后引起的突触增强效应较
正常大鼠明显减弱，持续时间也明
显缩短，
突触增强能力明显减
退
[9]
。
糖尿病大鼠海马
CAl
区
N-
甲基
-D-
天门冬氨酸
，
4]
。
各种微血管并发症是影响
2
型糖尿病患者生存质
依赖的突触可塑性
LT
P
随着糖尿病病程延长，其表达逐渐减弱，并与糖尿病病程
长短
和病情的严重程度有关。随着糖尿病病程延长和病情严重，
LTP
诱导能力下
降
(100
m)
、
LTD
增强
(1
Hz)
[8]
。
LTP
效应与年龄也有关，糖尿病引起的学习记忆
障碍随年
龄增长而加重，老龄糖尿病大鼠学习记忆的减退和突触可塑性
LTP
的损
害较低龄大鼠更为明显
[6]
。
(2)
神经营养因子缺乏
神经营养因子
(neurotrophic factors<
/p>
，
NTF)
与特异性受体结合，被轴突末
端摄
取，
经轴浆流逆向送到神经元胞体发挥维持和促进神经细胞
生长、
存活、
分化和
执行功能的作用。
神经元丢失或功能低下反映了神经元的存活存在某些障碍，<
/p>
最终引起神经元
代谢障碍或神经元退行性变。有研究发现，链脲佐
菌素
(srz)
诱导的糖尿病鼠的
NG
F
水平在靶组织中增高，
在坐骨神经和交感神经节中降低，
提示
NGF
逆向轴索
运输被损害，不利于神经再生；同样神经营养素
-3(NT-3)
在传出和传入迷走神经
中的减少也是源于逆向轴索运输被损害
[10]
。
SIZ
诱导糖尿病大鼠脑
内
BDNF
蛋白
和
BDNF mRNA
显著减少。免疫组织化学和
Western blot
免疫印迹实验表明，
SIZ
诱导的糖尿
病大鼠脑区海马
NGF
、
BDNF
、
NT-3
蛋白含量发生了明显变化；以及
在糖尿病小鼠海马内表达的
NT-3
及
胆碱乙酰化酶的神经元数明显减少，
这些变化
可能是形成糖尿病
认知功能障碍发病的基础之一
[11]
。
(3)
PI3K
信号转导通路障碍
NTF<
/p>
和它的受体
Trk
结合后，激活
Ras
蛋白，发生一系列涉及蛋白激酶链相继
激
活的连锁反应，产生许多对神经突起生长及基因转录的继发反应。在
NTs
依赖
的神经元存活中
Ras
不是直接起作用，而是经过转化和介导
NTs
启动的多个信号<
/p>
转导途径，主要包括
PI-3K/Akt
和
MEK/MAPK
。
PI3K/Akt
途径是其中最为主要的细胞存活信息转导途径之一。
PDK
通路的主
要成分为
Akt
／
PKB
和磷酸化的环磷酸
腺苷反应元件结合蛋白
(P-CREB)
。已有实
验证明，
1
型和
2
型糖尿病神经元均存在细胞存活因子转导通路
PI3K-Akt-
CREB
的
障碍，用
Western
blot
方法发现
SIZ
糖尿病大鼠
4
周即出现海马
IGF-IRa
、
Akt/PKB
和<
/p>
CREB
的表达减少，
Bax
、
AIF
和
GSK-3<
/p>
β
的表达则增加
[12]
。而通过外源性
NTF
可使
N
GF
的表达恢复正常，
下调的信号途径相关蛋白
Akt
／
PKB
和
P-CREB
接近正
常。
实际上，
神经元存活信号转导通路的激活是正常控制神经元凋亡的主要途径。
当神经元存活因子长期缺乏或减少时，
使其受体后传导信号的强度低于阈值
，
致
使神经元基因转录不能被激活而导致神经元逐步产生退行性
改变，
甚至凋亡。
神
经元退行性变实质
上是神经元处于凋亡前状态，
对凋亡刺激较正常神经元更为敏
感
。因此，
PI3K
神经元存活信号转导通路的异常，将会导致神
经元逐步产生退
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