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兰州交通大学化学与生物工程学院
综合能力训练Ⅰ——文献综述
题目：
线粒体疾病的最新研究进展
作者：朱刚刚
学号：
201207730
指导教师：谢放
完成日期：
2014-7-16
线粒体疾病的最新研究进展
摘要：<
/p>
本文为了对线粒体疾病研究的最新进展进行论述，分别从线粒体功能障
碍、线粒体疾病、以及相关线粒体疾病的治疗与干预策略三个方面进行了综述。
重点
从线粒体的功能障碍进行了介绍。
关键词
：
线粒体、线粒体
tDNA
、线粒
体疾病。
引言
：
线粒体疾病主要是指由于线粒体
DNA
突变所导致的一类疾
病。
有许多人类疾病的发生与线粒体功能缺陷相关
,
如线粒体肌病和脑肌病、线粒体
眼病
,
老年性痴呆、帕金森病、
O
型糖尿病、心肌病及衰老等
,
有人统称为线粒体
疾病。线粒体疾病的发生被认为与氧化磷酸化过程相关基因的突变有关。
一、
线粒体功能障碍
1
线粒体结构、基因组特征及主要功能
1.1
线粒体结构及基因组特征
电镜下的线
粒体是由两层单位膜套叠而
成的封闭囊状结构，从外向内依次分为外膜、膜间隙、内膜、
基质。不同于经典
的“隔舱板”理论，最新提出的三维重构模型认为
: (1)
外膜与内质网或细胞骨架
连接形成网络；
(2)
内外膜间随机分布横跨两端，宽
20n
m
的接触点；
(3)
内膜通
过界面与嵴膜接口部分相连，并不直接向内延伸形成嵴膜；
(4)
嵴膜非“隔舱板”
式而是管状或扁平状，
相互
间可连接或融合，
呈现不同的形式。
执行线粒体功能
的生物大分子分布在不同的空间：外膜上有
Bcl-2
家族蛋白、膜孔蛋白以及离子
通道蛋白；内膜中有电子传递链
(
呼吸链
)
复合物
< br>I~IV
和复合物
V(ATP
合
成酶
);
膜间隙和嵴膜腔分布着细胞色素
C
、凋亡诱导因子
(apoptosis in-
ducing factor
，
AIF)
和
Procaspase 2
、
3<
/p>
、
9
及其他酶蛋白；电压依赖性阴离子通
道
(VDAC)
、
ADP/ATP
转换蛋白
(ANT)
和线粒体膜转运孔
(mitochondrialper-meabletransition
pore
，
MPTP)
存在
于接触点；三羧酸循环
(TCA cycle)
酶系、存储钙离
子的致密颗
粒及线粒体基因组则包含于基质中。
【
1
】
与核基因组
(nDNA
)
不同，
mtDNA
结构
简单，仅含
16 569
个碱基，编码
2
种
< br>rRNA
、
22
种
tRNA
和
13
种参与呼
吸链
形成的多肽。
通常裸露且不含内含子，
既缺乏组蛋白保护和完善的自我修复系统，
又靠近内膜呼吸链，极易受环境影响，突
变频率比
nDNA
高
10~20
倍。
1.2
线粒体功能
作为糖、
脂肪、
氨基酸最终氧化释能的场所，
线粒体的主
要功能是进行氧化磷酸化、合成
ATP
，为生
命活动提供直接能量。除此以外，它
还扮演着多种角色，其中之一是充当“钙库”，参与
细胞内钙离子的信号传导。
研究发现，一旦感受到周围形成的钙微区
(calciummicrodomain)
，线粒体可以利
用呼吸代谢时产生的电化学梯度，
通过膜上协同转运体将钙摄入基质，
然后以磷
酸钙的形式储存在一些较大的致密颗粒中。
【
2
】
已经积累的
Ca2+
又可以通过钠
－钙交换系统
(2Na+/Ca2+exchanger
，
NCE)
和大分子
MPTP
转运孔道再次释放
到胞质，从而调节胞浆中钙离子的动态平衡，影响细胞内许多相关的生理活动，
如信号传导、能量代谢和细胞凋亡。线粒体参与了细胞凋亡。研究发现，在典型
的凋
亡特征，如染色质浓缩、
D N A
碎片
( D N Aladder)
、
凋亡小体等出现以前，
线粒体已经发生跨膜电位丧失、外膜通透性增加、膜间隙蛋白释放
等重大变化。
细胞色素
C
是诱发凋亡的重要信号分
子，它是相对分子量为
1.45
×
10
4Da
的水
溶性蛋白，
一般分散在膜间
隙靠近内膜面，
不能通过外膜。
凋亡发生时释放到胞
质，在
ATP/dATP
的参与下，与
Apaf-1(apoptoticproteaseactivatingfactors)<
/p>
结
合形成寡聚体
(Apoptosome
)
，
Apaf-1
再通过其氨基端与<
/p>
Caspase-9
的功能前端
相互作
用，导致
Caspase-3
活化并进一步激活下游的
Caspases
。此外，还有一
种不依赖于<
/p>
Caspase
的凋亡诱导因子
(AIF)
，是分子量为
5.7
×
104Da
的黄素蛋
白，与细菌铁氧还原蛋白和
N A D H
氧化还原酶有高度同源性，释放后可直接
到达细胞核，激活核酸内切酶，引发凋亡。
【
3
】
目前认为，
Bcl-2
家族蛋白的调
控与
MPTP
< br>孔道的开放，是造成外膜非特异性断裂、通透性增高、凋亡因子释
放的主要原因，
而氧自由基积聚、
氧化应激产生，
可能
直接参与并诱导了的下降
和
MPTP
的开启，是构成凋亡信号传导的早期事件。线粒体既是自由基的攻击
靶点，
也是自由基的产生源头。
胞内
95%
以上的活性氧
(reactive oxygenspecies
，
ROS)
来自线粒体氧化磷酸化，是分子氧接收呼
吸链“漏电子”后还原形成的副
产物，包括超氧阴离子、羟自由基和过氧化氢。它们中<
/p>
20
％来自复合体
I
，
80%
来自复合体
III
，大致占呼吸态
IV
总耗氧量的
2%~6%
，极易诱发氧化应激，
造成细胞损伤
。不过，由于具有完善的抗氧化防御体系，细胞内多余的
ROS
总
能及时被清除。
已知的抗氧化系统分为酶性和非酶性两种，
包括超氧化物歧化酶
(SOD)
、谷胱
甘肽过氧化物酶
(GSH-Px)
、过氧化氢酶
(Catalase)
以及谷胱甘肽
(GSH)
、抗坏血酸、亲水性
(
疏水性
)
抗氧化物质等。正是依赖这样的防御措施，
体内自由
基的。
【
4
】
2
、线粒体
DNA(mtDNA)
缺陷
2.1
线粒
体
DNA(mtDNA)
缺陷、氧化磷酸化异常及能量代谢障碍
，通常能引起细
胞结构、
功能发生一系列渐进性，
甚至不可逆性的病理改变，
在脑组织中影响尤
为明显
，因为大脑虽然重量仅占身体总重的
2%
，但对氧的消耗量却要
占到身体
总消耗量的
25%
哺乳动物<
/p>
mt
t
Ｒ
NA
有
3
种常见的非典型二级结构
(
Fig
．
1)
绝大多数
t
Ｒ
NA
具有高度保守的三叶草结构
(
Fig
．
1
A
，
0
型
)
【
5
】
．
在环和
螺旋线平面间的一些相互作用下形
成
t
Ｒ
NA
的三级结构即
L
< br>折叠，比如
T
Ψ
C
环
( T
环
)
和二氢尿嘧啶环
( D
环
)
．
1980
年
mtDNA
测序发现，人类和牛科
动物
mt t
Ｒ
NASer( AGY)(
Y = U
和
C)
没有完整的
D
环结构
(
Fig
．
1D
，
III
型
)
．
生化研究发现，
mt
t
Ｒ
NASer( AGY)
能氨酰化
，而且在体外具有翻译活
性．
进一步的晶体结构分析发现，其核心结构区的弹性比
0
型结构大．
在核
糖体上，反密码子环和
3'CCA
末端之间存在约
78
度的类飞镖结构
;
由于
D
环的
G18
和
G19
以及
T
环的
U55
和
C56
均不保守，导致
II
型
t
Ｒ
NA
缺
乏典型的
D
环和
T
环间的相互作用
(
Fig
．
1C
，
II
型
)
．
对
t
Ｒ
NAPhe
和
mt
t
Ｒ
N
AAsp
的化学检测发现，
D
环和
T
环间相互作用微弱，但在
D
茎存在典型
的三级作用，形成稳定
的核心
;
对
mt t
Ｒ
NA
结构进行深入研究发现。
【
6
】<
/p>
t
Ｒ
NASer(
UCN)
同样具有不典型的三叶草结构
(
Fig
．
1B
，
I
型
)
．
其结构
特征如下
:
接受臂和
D
环间只有个腺苷酸
; D
环缩短
;
额外多
1
个环．
化学
检测和电脑模拟结果显示，
D <
/p>
环或其它环核心区的多个缺失能通过增加反密码
子螺旋区的碱基对
( 27a
～
43a)
来弥补，从而维持类
L
型的结构
mtDNA
处于
氧自由基的包围之中，
缺乏组蛋白的保护，
由于线
粒体缺乏
DNA
损伤修复系统，
突变率是核
DNA
的
10
～
20
倍．
选择压力在核基因中淘汰了许多
突变，而
在线粒体中这种压力被松弛，由线粒体编码的蛋白质和
Ｒ
NA
突变后，对个体
【
7
】
由此造成哺乳动物
mtDNA
进化速率增快
(
约为核
的适应性比核编码的高．
DNA
的
5
～
10
倍
)
，可能是
mt
t
Ｒ
NA
序列和结构多态性的主要原因之一．
2.2 mt DNA
译码系统
遗传密码几乎是通用的，但是有极少数的例外．哺乳动物线粒体
AUA
、
UGA
、
AG
Ｒ
(
Ｒ
= A
和
G)
分别翻译为
Met
、
Trp
和终止密码子
(
这与通常的译码不
同，
Table
1)
．多数已鉴定的密码变化发生在线粒体中，而密码的改变会对细
< br>胞蛋白质发生致命性的影响，
由于线粒体有自己的
t
Ｒ
NA
，
密码的改变不影响细
胞基因组．
【
8
】
相反，
在线粒体中，
这种改变可以看做是一种基因组的精简．
最
初的译码准则是密码子第
3
位的
U
只能被
A
和
G
识别，然而
U34
的构象
灵活多变，
它与
4
种碱基都能配对
( Crick
称其为变偶性
)
．
无修饰的
U
通过
变偶配对降低了人类
mt
t
Ｒ
NA
的种类
( Table 1)
．
仅
22
种
mt
t
Ｒ
NA
即可
翻译
60
个有意义的密码子，
这也是翻译
有意义的密码子最少的一组
t
Ｒ
NA
．
终
止因子<
/p>
mt
Ｒ
F1a
识别终止密码子
UAA
和
UAG
．
m
Ｒ
NA CO1
和
ND6
的终
止密码子分别是
AGA
和
AGG
．
因为两者都没有相应的
t
Ｒ
NA
和释放因子，
长期以来
AG
Ｒ
一直
作为它们的终止密码子，
但这个机制并不清楚．
近年发现，
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