-
细胞凋亡的过程大致可分为以下几个阶段：接受凋亡信号→凋亡调控分子间的相互作用→蛋白水解
酶的活
化（
Caspase
）→进入连
续反应过程
细胞凋亡的启动是细胞在感受到相应的信号刺激后
胞内一系列控制开
关的开启或关闭，不同的外界因素启动凋亡的方式不同，所引起的信号
转导也不相同，客观上说对细胞凋
亡过程中信号传递系统的认识还是不全面的，比较清楚
的通路主要有：
1
）细胞凋亡的膜受体通路：各种外
界因素是细胞凋亡的启动剂，
它们可以通过不同的信号传递系统传递凋亡信
号，
引起细胞凋亡，
我们以
Fas <
/p>
-FasL
为例：
Fas
是一种跨膜蛋白，属于肿瘤坏死因子受体超家族成员，它与
FasL
结合可以启动凋亡信号
的转导引起细胞凋亡。它的活化包括一系列步骤：首
先配体诱导受体三聚体化，然后在细胞膜上形成凋亡
诱导复合物，这个复合物中包括带有
死亡结构域的
Fas
相关蛋白
FADD
。
Fas
又称
CD95
，是由
325
个氨基
酸组成的受体分子，
Fas
一旦和配体
FasL
结合，可通过
Fas
< br>分子启动致死性信号转导，最终引起细胞一系
列特征性变化，使细胞死亡。
Fas
作为一种普遍表达的受体分子，可出现于多种细胞表面，但
FasL
的表达
却有其特点，通常只出现于
活化的
T
细胞和
NK
< br>细胞，因而已被活化的杀伤性免疫细胞，往往能够最有效
地以凋亡途径置靶细胞于
死地。
Fas
分子胞内段带有特殊的死亡结构域（
DD,death domain
）。三聚化的
Fa
s
和
FasL
结合后，使三个
Fas
分子的死亡结构域相聚成簇，吸引了胞浆中另一种带有相同死亡结
构域的
蛋白
FADD
。
FADD
是死亡信号转录中的一个连接蛋白，
它由两部
分组成：
C
端
（
DD
结构域）
和
N
< br>端
（
DED
）
< br>部分。
DD
结构域负责和
Fas
分子胞内段上的
DD
结构域结合，该蛋
白再以
DED
连接另一个带有
DED<
/p>
的后
续成分，由此引起
N
段
DED
随即与无活性的半胱氨酸蛋白酶
8
（
caspase8
）酶
原发生同嗜性交联，聚合多
个
caspase8
的分子，
caspase8
分子遂由单链酶原转成有活
性的双链蛋白，进而引起随后的级联反应，即
Caspases
，后者作为酶原而被激活，引起下面的级联反应。细胞发生凋亡。因而
TNF
诱导的细胞凋亡途径
与此类似
2
< br>）
细胞色素
C
释放和
Caspases
激活的生物化学途径线粒体是细胞生命活动控制中心，<
/p>
它不仅是
细胞呼吸链和氧化磷酸化的中心，而且是细胞凋亡调控中
心。实验表明了细胞色素
C
从线粒体释放是细胞
凋亡的关键步骤。释放到细胞浆的细胞色素
C
在
dATP
存在的条件下能与凋亡相关因子
1<
/p>
（
Apaf-1
）结合，
使其形成多聚体，并促使
caspase-9
与其结合
形成凋亡小体，
caspase-9
被激活，被激活的
caspase-9
能激
活其它的
caspase
如
caspase-3
等，从而诱导细胞凋亡。此外，线粒体还释放凋亡诱导因子，如
AIF
，参与
激活
caspase
< br>。
可见，
细胞凋亡小体的相关组份存在于正常细胞的不同
部位。
促凋亡因子能诱导细胞色素
C
释
放和凋亡小体的形成。很显然，细胞色素
C
从线粒体释放的调节
是细胞凋亡分子机理研究的关键问题。
多数凋亡刺激因子通过线粒体激活细胞凋亡途经。
有人认为受体介导的凋亡途经也有细胞色素
C
从线粒体
的释放。如对
Fas
应答的细胞中，一类细胞（
type1
）中含有足够的胱解酶
8
（
caspase8
）可被死亡受体<
/p>
活化从而导致细胞凋亡。
在这类细胞中高表达
Bcl-2
并不能抑制
Fas
诱导
的细胞凋亡。
在另一类细胞
（
type
2
）
如肝细胞中，
Fas
受体介导的胱解酶
8
活化不能达到很高的水平。因此
这类细胞中的凋亡信号需要借助凋
亡的线粒体途经来放大，而
B
id --
一种仅含有
BH3
结构域
的
Bcl-2
家族蛋白是将凋亡信号从胱解酶
< br>8
向线
粒体传递的信使。
尽管凋亡过程的详细机制尚不完全清楚，
但是已经确定
Caspase
即半胱天冬蛋白酶在凋
亡过程中是起
着必不可少的作用，细胞凋亡的过程实际上是
Caspase
不
可逆有限水解底物的级联放大反应
过程，到目前为止，至少已有
14
种
Caspase
被发现，
Caspase
分子间的同源性很高，结构相似，都是半胱
氨酸家族蛋白酶，
根据功能可把
Caspase<
/p>
基本分为二类：
一类参与细胞的加工，
如
Pro-
IL-1
β
和
Pro-IL-1
δ
，
形成有活性的
I
L-1
β
和
IL-1
< br>δ
；第二类参与细胞凋亡，包括
caspase2,3,
6,7,8,9.10
。
Caspase
家族一般具有
以下特征：
1)C
端同
源区存在半胱氨酸激活位点，此激活位点结构域为
QACR/QG
。
2)
通常以酶原的形式存
在，
相对分子质量
29000-49000(29-49KD
）
，
在受到激活后其内部保守的天冬氨酸残基经水
解形成大
（
P20
）
< br>小（
P10
）两个亚单位，并进而形成两两组成的有活性
的四聚体，其中，每个
P20/P10
异二聚体可来源于
同一前体分子也可来源于两个不同的前体分子。
3)
< br>末端具有一个小的或大的原结构域。参与诱导凋亡的
Caspase
分成两大类：启动酶（
inititaor
）和效应
酶（
effector
）它们分别在死亡信号转导的上游和下游
发挥
作用。
国家自然科学基金委员会公布了
2018
年国家自然科学基金
申请项目评审结果，
此次共接收项目申请
214867
项，经初步审查和复审后共受理
211462
项
。
今年的国家自然科学基金中细胞凋亡研究项目包括：
项目批准号
项目名称
项目负责人
依托单位
批准金额
21874125
纳米酶催化心磷脂过氧化双向调控细胞凋亡的基础研究及应用
姜秀
娥
中国科学院长春应用化学研究所
65
万
31872222 NF-<
/p>
κ
B
信号通路在氨氮诱导黄颡鱼细胞凋亡
过程中的作用及机制
石
戈
浙江海洋大学
25
万
31870730
ALG-2/FASL
复合物的结构及其在
HI
V
感染引起的旁观
T
细胞凋亡中的
作用
刘新奇
南开大学
65
万
31871353
内质网形态结构动态变化的分子机制及其在细胞凋亡过程中的功能
滕俊琳
北京大学
60
万
31871391 Tmem
182
基因异常甲基化与高糖环境导致心肌细胞凋亡和心脏发育异
常的相关性及作用机制研究
苏冬梅
国家卫生计生委科学技术研究所
59
万
31871385
PERK
介导的内质网应激偶联自噬反应的新机制及其在拮抗促细胞凋亡
效应中的保护性作用研究
宋伦
中国人民解放军军事科学院军事医学研究院
59
万
31870929
细胞质膜钙泵
(PMCA1)
与钙网蛋白
(CRT)
正反馈调控介导持续功能矫形
力诱
发成肌细胞凋亡的机制研究
袁晓
青岛大学
59
万
31872404
葡萄糖调节蛋白
94
及其互作蛋白调控内质网应
激诱导的猪肝细胞凋
亡机制
顾宪红
中国农业科学院北京畜牧兽医研究所
60
万
31872468
牛支原体引起宿主细胞凋亡及持续性感染的分子机制
辛九庆
中国农
业科学院哈尔滨兽医研究所
61
万
31872492
新城疫病毒感染早期激活
PI3K/AKT
信号
通路延缓细胞凋亡的机制研
究
任涛
华南农业大学
59
万
31873019
猪脑心肌炎病毒
2A
蛋白调控宿主细胞凋亡分子
机制研究
崔尚金
中
国农业科学院北京畜牧兽医研究所
25
万
31872518
阿司匹林丁香酚酯抗氧化应激致血管内皮细胞凋亡的分子机制
李剑
勇
中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所
59
万
31872531
LncRNA3215-ceRNA-miR1594
调控肌钙
蛋白
T
参与鸡缺硒性心肌细胞凋
亡的作
用研究
张子威
东北农业大学
59
万
31871827
蛋白质亚硝基化对牛肉成熟嫩化过程中细胞凋亡的调控机理研究
张
万刚
南京农业大学
60
万
31872915
烤肉纳米粒子与人血清白蛋白的结合特性及诱导细胞凋亡机制研究
谭明乾
大连工业大学
60
万
41876186 p53<
/p>
在氟苯尼考诱导三疣梭子蟹线粒体介导的细胞凋亡中的作用研究
任宪云
中国水产科学研究院黄海水产研究所
61
万
81873410
TET2
巴豆酰化介导
BCL2
基因高甲基化在
COPD
肺血管内皮细胞凋亡和
功能障碍中的作用及机制研究
陈燕
中南大学
57
万
81870075
丁酸杆菌促进脂肪细胞凋亡参与肠道微生态介导肥胖
OSAHS
恶性循环
的免疫防御和调控机制
苏苗赏
温州医科大学
25
万
81870074
lncRNA-MALAT1
作为
ceRNA
< br>参与
miR-218
调控慢性间歇低氧诱导内皮
细胞凋亡的作用机制
林其昌
福建医科大学
60
万
81870304
选择性抑制免疫蛋白酶体在减轻移植物动脉内皮细胞凋亡防治移植物
动脉
硬化中的作用及机制研究
李俊
重庆大学
57
万
81871140 miR1
25b
介导
AR
剪接变异体抑制
PCOS
卵巢颗粒细胞凋亡的机制研究
金丽
上海交通大学
57
万
81873986
雌激素及其受体对
ASIC1a
介导的关节软骨
细胞凋亡的保护作用及其
机制
陈飞虎
安徽医科大学
57
万
81870156
青藤碱衍生物
ZW016
抑制
< br>STAT3
活化进而诱导骨髓瘤细胞凋亡的机制
研究
朱琦
上海交通大学
57
万
81873757
腺苷
A2A
受体缺失致周细胞凋亡在慢性低灌注
脑白质损伤中的作用及
机制
段炜
中国人民解放军第三军医大学
56
万
81871256
生殖支原体经
CyPA
抑制
T
细胞活化、调控炎症反应与细胞凋亡
曾焱
华
南华大学
57
万
81872521
氧化应激下角质形成细胞来源外泌体通过释放
miRNAs
诱导黑素细胞
凋亡和功能障碍参与白癜风发病的作用和机制研究
坚哲
中国人民解放军第四
军医大学
57
万
81871581 JAK2
/STATA3
诱导
caspase-3
依赖的细胞凋亡在劳力型热射病相关急
性肾损伤中的作用机制研究
周飞虎
中国人民解放军总医院
58
万
81872426
内质网应激相关蛋白调控自噬在双硫仑诱导胰腺癌细胞凋亡中的作用
及机
制研究
张晓
南京医科大学
57
万
81872422
PMP22
蛋白抑制细胞凋亡促进胃癌细胞耐药的机制
骆启聪
厦门大学
57
万
81874211
DUSP12
介导
的内质网应激在诱导
TRAIL
耐药胰腺癌细胞凋亡的机制研<
/p>
究
陈志宇
中国人民解放军第三军医大学
57
万
81872031
MiRNA/lncRNA/circRNA/tRF
调控
BIRC5
基因异常表达抑制胃癌细胞凋
亡及促进耐
药的分子机制研究
宋永喜
中国医科大学
57
万
81871653 HBx<
/p>
介导的内质网应激和细胞凋亡在环磷酰胺调控
HBV
复制和肝细胞
损伤的分子机制研究
李小松
重庆医科大学
57
万
81872647
氯氰菊酯通过
Ca2+-
线粒体
/
内质网通路诱导
Sertoli
细胞凋亡
徐莉
春
徐州医科大学
57
万
81874438
基于细胞凋亡和
B
细胞稳态研究活血解毒方对干
燥综合征的干预机制
朱跃兰
北京中医药大学
60
万
81874357
毛钩藤碱通过激活
CAP1
调控的线粒体分裂选
择性诱导肺癌细胞凋亡
的分子机制研究
李国兵
中国人民解放军第三军医大学
56
万
81873107
急性胰腺炎“热
-
炎”病机的中性粒细胞凋亡分
子开关机制及验证
郭
佳
四川大学
56
万