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凋亡相关基因BaxBad和Bcl

作者:高考题库网
来源:https://www.bjmy2z.cn/gaokao
2021-02-01 18:31
tags:

-

2021年2月1日发(作者:transcend)


凋亡相关基因


Bax



Bad



Bcl-2



PTSD


的相关性



肖甄男



中国医科大学


93




【摘要】



创伤后应激障碍


(PTSD)


是指由于异常威胁性或灾难性心理创伤导致延迟出现和


长期持续的精神障碍。


PTSD


患者有强烈 的恐惧和惊吓反应,血中糖皮质激素浓度反常低下,


下丘脑一垂体一肾上腺轴

< p>
(HPA)


轴调节紊乱,激活糖皮质激素受体进而上调促凋亡基因


Bax



Bad


引起海 马神经元凋亡,海马萎缩,体积缩小。从而影响记忆学习功能的发挥,造成不同


的记忆损 害甚至导致记忆缺失。


杏仁核是大脑中的


“恐惧中枢”,杏仁核 和海马的功能密切


相关,海马的功能受杏仁核的调节而实现。


PTSD


导致凋亡相关基因


Bax


和< /p>


Bcl



2


比值 增大,


使杏仁核神经元细胞出现凋亡,杏仁核变稀疏,功能减退。


Bcl-2


相关家族在海马,杏仁核


细胞凋亡中起到了关键性 的作用



The Relationship of Apoptosis



related Genes Bax



Bad and Bcl-2 with Pathogenesis


of Post



traumatic Stress Disorder


XIAO Zhen-nan


(93k, China Medical University)




Abstract



Post- traumatic


stress


disorder(PTSD)is


an


anxiety


disorder


that


can


develop after exposure to one or more traumatic events threatened or caused grave


physical harm



PTSD patients have a strong sense of fear and startle response



abnormal low blood glucocorticoid concentration



disordered HPA axis, activation


of glucocorticoid receptor and the expression of apoptosis



related genes Bax



Bad is down-regulated. These changes cause neuronal apoptosis in hippocampus,


hippocampus


atrophy,volume


decreased


and


affect


the


exertion


of


memory


and


learning


function



inducing different memory impairment


even memory lost. Amygdala nucleus


is the brain



s



fear center



.The function of hippocampus is closely linked with


amygdala and realized by the regulation of amygdala. PTSD increases the ratio of


Bax/


Bc1



2


and


induces


neuronal


apoptosis


in


amygdala,


causing


the


amygdala


sparse


and hypofunction. Bcl-2 related family play an important role in the neuronal


apoptosis in hippocampus and amygdala.



创伤后应激障碍


(posttraumatic


stress


disorder


,< /p>


PTSD)


是指由于灾害、战争、恐怖事件、

交通意外等引起的巨大痛苦或受惊吓、


遭受悲剧导致的精神、


身心症状的持续状态或焦虑综


[1]


合征。是应激疾病中最为 典型的一种


,严重影响人们的生存质量




PTSD


患者有强烈的恐


惧和惊吓 反应;


其血中糖皮质激素浓度反常低下,


HPA


轴调节紊乱。


在严重创伤应激急性期,


在中枢神经系 统


(CNS)


皮质边缘区,特别是杏仁核、海马和下丘脑等处短 期内神经可塑性改


[2]


变,提示这些脑区可能为


CNS


应激应答敏感区。研究表明,


PTSD


大鼠海马萎缩



,海马神经

< br>[3]


元发生凋亡


,杏仁核和海马的功能密切相关,海马 的部分功能可由杏仁核的调节而实现


[4]


[5]



,杏仁核作为边缘系统中重要的皮质下核团,在


P TSD


时也发生细胞凋亡


。杏仁核与海


马神经元细胞的凋亡可能与


PTSD


的发病密切相关。



1.


细胞凋亡


< /p>


细胞凋亡是指为维持内环境稳定而由基因控制的,


机体正常细胞在 受到生理和病理性刺激


后出现的一种自发的,


在自身基因调控下 进行的一种主动死亡,


是机体维持自身稳定的一种


基本生理机制 。在生理条件下细胞凋亡主要是作为机体调节细胞群生长消亡平衡的重要手


段,


与细胞增殖一起维持机体细胞群的自身稳定。


细胞凋亡与坏死有本质的不 同,


凋亡是一


个有基因表达的主动死亡过程。

< br>细胞凋亡过程受到一系列相关基因的调节和控制:


抗凋亡成



(


又称抗凋亡蛋白,


antiap optotic


proteins)



Bcl-2



Bcl



xL



Bc1-w



ced-9


等,促凋


亡成员

< br>(


又称凋亡前体蛋白,


Proapoptotic pr oteins)



Bad


< p>
Bax



Bak



Bid



Bik


、< /p>


Bim



Bcl-xs

< br>等。


促凋亡成员又分为两类:


仅含


BH3


同源区域


(BH3


only


Proreins)


的成员,


包括


Bik



Bid



Bad



Bim



Bmf


等;含多个同源区域


(Bc l-2 homology domain



BH)

< p>
的成员,包括


Bax




6



Bak



Bcl-xs



Mtd


。有研究者


将凋亡发生过程分为四个步骤,即诱导凋亡刺激信号的出

< p>
现、凋亡诱导阶段、凋亡执行阶段和细胞死亡后解体阶段。而凋亡基因


Bc l-2


家族主要在凋


亡执行阶段发挥作用。


2.


凋亡基因


Bcl-2


家族



[7-8]


细胞凋亡途径中存在


Fas



Fas< /p>



L


介导的死亡受体通路



Bcl



2


家族调节的线粒体通



9


】< /p>



。细胞凋亡过程十分复杂,涉及不同基因及其产物的调控和细胞 因子的调节。各种刺


激凋亡发生的因素均可破坏线粒体膜,开放线粒体膜孔道、使跨膜电 位下降及渗透性增加,


并使线粒体内的细胞色素


C(Cyt-c )


等凋亡因子外溢而激活细胞质内特异性凋亡酶,


即半胱氨


酸天冬氨酸特异性蛋白酶(


caspases


),进而导致细胞凋亡。近年来研究表明,


Bcl



2


家族


成员的构成比例是上述两种凋亡通路的核 心机制之一,尤其这一家族的


2


个代表性成员

< br>Bax


[10]



Bcl-2< /p>




是目前公认的哺乳动物细胞凋亡过程 中的正、


负调控剂



Bcl-2



Bax


基因主要


在 凋亡执行阶段发挥作用


, Bax


基因与


Bcl-2


基因同源,二者可形成异二聚体或


Bax


与自身形


成二聚体,通过转基因动物和基因转染实验研究发现,


Bc1-2


对细胞凋亡具有明显的抑制作


用,< /p>



Bax


拮抗


B c1-2



促进细胞凋亡。


因此


Bcl-2



Bax


的比例决定着细胞受凋亡因素刺激后


的生存与凋亡,一切促进或抑制凋亡基因对细胞凋亡 的影响最终归结为


Bax



Bcl



2


比值的


改变。



2.1 Bcl-2



Bax


Bcl



2


家族成员含有


1< /p>



4


个同源结构域,

现已至少发现


19


个同源物。


根据 蛋白在细胞凋亡


中的功能可将


Bcl



2


基因家族分为两类:一类是抗凋亡的,如

Bcl



2


Bcl



xl


< br>Bcl



W


< br>[11]


Mcl



l

< p>
;一类是促进凋亡的,如


Bax



Bak



Bad


< p>
Bid



Bim


。其中


Bcl



2



B


细胞淋巴瘤


/白血病


-2(B-celllymphoma



leuke mia-2)


的缩写。定位于人染色体


18q21



3


,在正常组



12



织中低表达。


1 985



,Tsujimoto



研究滤泡性非霍奇金


B


细胞淋巴瘤时,从其 染色体断


裂易位点初克隆而得。



[1 3]


Bcl



2


是第一个被确认有抑制凋亡作用的基因



Bc1-2


抑制氧自由基的产生或起到抗氧


[14]


化剂的 作用而阻断细胞凋亡



Bcl-2


是一 种直接调节细胞凋亡的线粒体膜蛋白,



C

末端含



1


个由

< br>l9


个氨基酸组成的疏水跨膜区,


作为信号锚定序列,< /p>


负责定位和插入到线粒体外膜,


抑制细胞凋亡,

< br>其表达可对抗细胞内外的氧自由基对细胞的毒害与损伤作用,


其在细胞内表


达增强可以抑制或防止多种因素或因子诱发的细胞凋亡,


延长细胞的寿 命,


是许多生理或病


理凋亡的关键性调节因子。



Bax


是最早发现的促凋亡因子,其中


21


%的氮基酸与


Bcl



2


同源。


Bax


分子结构中含有


类似于抗凋亡成员的疏水


C

< br>端,


然而亚细胞分级和免疫组织化学实验均表明


Bax< /p>


在正常细胞


中主要定位于细胞浆。


虽然在 线粒体上也发现有部分


Bax


存在,



Bax


分子并非插入线粒体


[15]< /p>


外膜内而是附着于线粒体表面





Bcl-2


家族成员复杂的相互作用通过控制线粒体外膜的透化作用


(MOMP)


而实现的。


Bax


在组


织器官 中的表达比


Bcl-2


更加广泛


,


主要分布在线粒体外膜上。正常情况


Bax


位于胞质,在凋


亡信号诱导下,胞质内的


Bax


接到死亡信息使其构象发生改变,由胞质移位并插入到线粒体


[16]


膜中,并在此形成微孔结构的低聚物


Bax


—< /p>


Ba x


同源二聚体,然后激动


MOMP


,开启线粒体


通透性转换孔引起线粒体跨膜电位下降,


释放凋亡前因子包括细胞色素


C



omi



htra2



Smac



DIABLO

< br>和核酸内切酶


G


,释放的细胞色素


C


与凋亡蛋白活化因子(


apoptosis proteinase


activating factor-1



Apaf-1)



dATP



caspase



9


前体结合形成凋亡小体而发生凋亡



[17-19]


Bcl-2


存在于线粒体外膜,其表达可竞争性地与


Bax


蛋白结 合,形成比


Bax/Bax


同源二聚


体 更稳定的


Bax/Bcl



2


异源二聚体,从而“中和”


Bax/Bax


诱导 凋亡的作用,终止细胞凋亡


[20]


的发生。

< br>Oltvai


et


al


认为 ,


决定细胞命运的关键因素是抑制与促进二者间的比率,


Bc1 -2



Bax


分别是凋亡抑制和促进因 子,其比值与细胞凋亡的发生直接相关,如二者表达量平衡则


细胞生存期正常

< p>
;



Bcl-2


表达量较 高时


,


形成异源二聚体


Bcl



2



Bax,


抑制细胞凋亡;



Bax

表达量较高时,形成同源二聚体


Bax


< br>Bax


,通过抑制


Bcl-2


的 抗凋亡作用而促进细胞凋亡的



21




22



发生


。因此有学者将


Bc1-2



Bax


的比值称作“凋亡开关”




2.2 Bad


Bad


基因首先从鼠的


cDNA


文库中克隆鉴定出



其后又克隆出人的同源基因,



Yang


等于


1995


年发现,其编码一个含


204


个氨基酸的蛋白质。双 杂交和序列分析发现,


Bad


可与


Bc 1-2



Bcl-xL


结合形成异源二 聚体,具有促进细胞凋亡作用,故名


Bad(Bcl- xL



Bcl-2


associated


death promoter) < /p>



Bad


游离于胞浆而不是固定于线粒体 外膜,不含信号锚定蛋白的结构特


点决定了它接受多种细胞外传入的信号,并传递到线粒 体外膜与其他


Bcl-2


家族成员相互作



23



用,从而调节细胞的生长或 凋亡




[24-26]


Bad


在内源性线粒体凋亡途径中发挥了中枢作用


凋 亡信号和药物处理信号都由


Bad




27-29



理并转呈至线粒体外膜, 藉此触发


caspase


依赖性凋亡进程



Bad


三个磷酸化部位在


112< /p>


136


155



30-32



Ser



Set




Ser


,


线粒体相关蛋白激酶(


mitochondria


< p>
associated protein


kinase

< br>,


PKA)



Ras

< p>
一丝裂原激活的蛋白激酶


(Ras-mitogen-activated


protein


kinase



RSK)


21


21


112



P


激活的蛋白激酶


(P


activated kinase 1



PAK1)


诱导


Ser

< p>
磷酸化;


PAKl



AT P


依赖的


136


155


酪氨酸激酶


AKT


(又称蛋白激酶

B)


诱导


Set



磷酸化;


RSK



PKA


诱导


Ser



磷酸 化。在生理


状态下,


磷酸化的


Bad< /p>


与伴侣蛋白


14-3-3


结合,


干扰了


Bad



Bcl



2



Bc1 -xL


的结合从而抑制


细胞凋亡。接受凋亡信号刺激后


,


钙调磷酸酶等诱导


Bad

去磷酸化,


Bad


发生构象变化并自转

位至线粒体外膜。去磷酸化


Bad


强烈干扰


Bcl-xL-Bax


聚合物的稳定性


,



Bax


从中置换出来。


解 离后的


Bax


作用于线粒体外膜形成通透性改变孔道,


导致线粒体膜电位变化和


Cyt-


c



AIF


外流


,Ba x


结合


Apaf-1


并与


ATP



procaspase- 9



Cyt-c


一起形成凋亡体,触发整个凋亡事件< /p>


的发生。



Bad


可以说是


Bcl-2



Bax



Bcl-xL



B ax


异二聚体的负调控基因,


依靠自身的强结合力,

< p>


浓度依赖性方式替换


Bcl-2



Bax



Bcl-xl/B ax


二聚体中的


Bax



使


Bax


游离后成为二聚体而促

进凋亡,


当一细胞系所有细胞中的


Bax

< br>同源二聚体含量


>80


%,


再加 上适当的信号诱导,


细胞


[33]


就出 现凋亡


,这表明


Bad


通过调节


Bax


同二聚体与异二聚体的比值介导凋亡。



2.3 caspase


细胞凋亡后期的共同途径是半胱氨酸 天冬氨酸特异性蛋白酶



caspases


的激活。


caspases


直 接参与了凋亡早期启动、


凋亡信号的传递以及凋亡晚期作用于不同凋亡底物


(


主要是一些


D N A


酶和一些细胞骨架蛋白


)


并产生细胞皱缩、核分裂、


DNA


断裂等等凋亡特征现象。


c


aspases


处于凋亡诱导信号传递、


cas pases


级联反应、下游效应因子作用这一凋亡过程的中


心位 置。当凋亡起始信号作用于线粒体后,引起线粒体释放细胞色素


C(Cyt-c)


,接着


Cyt-c


与凋亡蛋白酶活化因子


1(Apaf-1)


结合并使


Apaf-1


改变构象形成八聚体,后者与


caspase

< br>一


9


结合并诱导其发生自我催化,活化的


caspase



9


进一步激 活下游的


caspase


,使级联反应进


一步放大。因此,


caspase-9


是细胞线粒体依赖的凋 亡途径中重要起始因子而


caspase


3



证明是凋亡的关键执行者,激活的

caspase



3


能裂解大量底 物使细胞凋亡。



3.


凋亡基因与


PTSD


创伤后应激障碍


(PTSD)


是指由于异常威胁性或灾难性心理创伤导致延迟出 现和长期持续


的精神障碍。


PTSD


患 者有强烈的恐惧和惊吓反应。其特征性的症状为病理性重现创伤体验、

-


-


-


-


-


-


-


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