-
口服避孕药与卵巢癌
Oral
Contraceptive Use and Ovarian
Cancer
教师版
学习目的
通过本案例的学习，学员应：
?
概述流行病学分析的顺序；
?
讨论病例对照研究中的特别关注的
CEFTP
案例
口服避孕药与卵巢癌
偏倚与减小偏倚影响的方法；
?
讨论为什么、什么时候使用粗比值
比、
调整比值比和
95%
的可信区间，
怎样解
释；
?
掌握效应修饰与混杂的定义、
识别方
法
。
本案例是由
Richard Dicker
和
Peter Layde
于
1981
年编写；最新版本由
Richard
Dicker
根据美国
EIS
夏季课程教官的建议进行了修订。
CEFTP
案例
口服避孕药与卵巢癌
第一部分
1980
年，美国女性各种癌症的死亡顺
位中，卵巢癌位列第四，据估计当年美
国女性有
18,000
例癌症新病例和超过
11,000
例病
人可归因于癌症而死亡。
几项研究已显示产次少的妇女发生卵
CEFTP
案例
口服避孕药与卵巢癌
巢癌的危险性增大，提示怀孕可能具有
保护作用。口服避孕药通
过防止怀孕可
能会增加患卵巢癌的危险性。
另一方面，
通过抑制垂体促性腺激素的释放和阻止
排卵来模拟怀孕，口服避孕药被认
为可
以对卵巢癌的后来进展起抑制作用。因
为到
1980
年，
美国已有
400
0
多万妇女服
用口服避孕药，所以这两个方向的任意
一种关联对公共卫生的影响都可能是较
大的。
<
/p>
为了研究口服避孕药与卵巢癌（乳腺
癌、子宫内膜癌）间的关系，
1980
年美
国
CDC
开展了一项病例对照研究——癌
症与类固醇激素的研究
（
Cancer and
CEFTP
案例
口服避孕药与卵巢癌
Steroid Hormone
Study
，
CASH
）。病
例来源于参与了美国国立癌症研究所的
SEE
R
项目（监测
-
流行病学
-
最终结局项
目：
Surv
eillance,Epidemiology,and
End Results p
rogram
）
的
8
< br>个地区注册
的癌症病人。
<
/p>
问题
1
：
哪些研
究需经
IRB
评估
（许可）
？
本研究需经
IRB
评估
吗？
参考答案：
基本观点：
研究目的是有益于研究
的人群或社区还是得出“一般性的知
< br>识”。
本研究的目的明显是为了获得更多
CEFTP
案例
口服避孕药与卵巢癌
的关于口服避孕药与卵巢癌之间关系的
认识即一般性知识，而不
是对参与者直
接有益。因此，本研究需经
IRB
评估。
当研究人员制订研究计划时，
他们充
分
讨论了减少可能偏倚的一系列的方法。
问题
2
：<
/p>
这项病例对照研究中哪些类型的
偏倚需特别关注？你打算采取什么
措施减少
潜在偏倚？
参考答案：
在病例对照研究中，回忆
偏倚和各
CEFTP
案例
口服避孕药与卵巢癌
种类型的选择偏倚是最值得关注的。在
多通道研究中，选择偏倚
、调查员偏倚、
资料收集偏倚需予以关注。
指导教师注意
：
不要过分讨论这问题！以下信息为指
导老师提供，但不必将此全部向学员介
绍。
偏倚是在研究设计或实施过程中产
生的一种系统误差，可导致一种暴露对
疾病发生危险（或其他健康问题
）的影
响程度得到歪曲的估计。系统误差（偏
倚）与研究设计或
实施有关；相反，随
机误差与样本大小有关。
一般地说，偏倚可按如下分类：
CEFTP
案例
口服避孕药与卵巢癌
1
、选择偏倚：
（怎样选择）对象怎样
进
入研究中。类型包括：
?
检测
(
又叫监测偏倚
)
?
入院率偏倚（伯克森偏倚
)
?
无应答（自我选择）
?
不适当的比较组
< br>2
、信息偏倚：
研究对象选择后，怎样收
集暴露信息
?
回忆
?<
/p>
调查员
/
记录员
?
资料收集
?
说谎（报告）
3
、混杂
CEFTP
案例
口服避孕药与卵巢癌
减少偏倚的方法
1
、选择偏倚
A
、病例
—
使用“干净”、确诊的、
与病
例定义一致；
如果可能，
尽量使用
客观
的标准，
尽可能包括特定时间和地区内
的所有病例。
B
、
对照
—
应该与病例来自同一人群，
< br>这
样他们可以代表病例来源人群的暴露
水平。
选择对照的关键是如果某人患了
这种疾病，该人能明显的被识别为病
人。
(
大多数流行病学家认为对照必须
处于合适
（符合一定条件）
的疾病的危
险中；然而，这也是当前争论的焦点
)
。
如可能随机选择对照
.
CEFTP
案例
口服避孕药与卵巢癌
2
、信息偏倚
A
、
回忆偏倚
—
采用记忆帮助法。
如果可
能，使用有效的独立来源的暴露资
料。
B
、
调
查员，
资料的收集
—
资料必须以同
样的方式、标准资料收集的形式摘录、
实施采访等来收集病例与对照
的资料；
调查员（记录员）必须培训，以确保他
们能一致地进行
调查
（缩小调查员内部
与调查员间的变异）；如果可能，调查<
/p>
员应该不知道正被调查者的病例对照
的状态。
当研究人员开始考虑调查表应该收集
CEFTP
案例
口服避孕药与卵巢癌
什么资料时，便开始制订他们想要进行
的分析计划。通过设计无
数据但有合适
的标题、标注、测量方法及要计算的统
计量的“整
理表”—频数（分布）表、
双变量表格。这些按逻辑由简单（描述
性流行病学）到复杂（分析性流行病学）
顺序排列的表格在文稿和口头陈述结果
时经常使用。
问
题
3
：
按照逻辑顺序列出可能会用来分
析和陈述“癌症与类固醇激素的研
究”资料的表格形式。
参考答案：
<
/p>
教师注意：针对本问题将学员分成四组
CEFTP
案例
口服避孕药与卵巢癌
左右。
本问题的关键是分析应该从一
个计划
开始。从描述性入手（认识你的资料）
到分析，从简单到
复杂。按照下面的顺
序对于任何类型的流行病学研究都是合
适的
。
预表
(
有
时可见，
尤其在临床试验
)
：
统
计登记
(
合格数，登
记数，未登记的原因
如死亡、拒绝等
)
表
1
：
临床的，
如各型卵巢癌的频数分布。
表
2
：
描述性
(
“
人、
时、
地
“三间分布”
)
—谁是研究对象；如按人口学特征
（年龄、人种）
的病例对照状态的频
数分布，
卵巢癌危险因素
< br>（婚姻状况、
产次、生育力
)
。
表
3
：初始
的
2
χ
2
表（
四格表）：按病例
CEFTP
案例
口服避孕药与卵巢癌
对照状态和是否口服避孕药列表。
表
4+
、按诸如年龄、种族、产次等变量
对表
3
进行分层来评估混杂、效应修饰。
表
5+
、表
3
的提炼（进一步的整理）：
如剂量效应，潜隐
(
伏
)
期等。
表
6+
：特殊亚群分析。
CEFTP
案例
口服避孕药与卵巢癌
第二部分
研究设计包括几个缩小选择偏倚和
CEFTP
案例
口服避孕药与卵巢癌
信息偏倚的要点。
疾病状态的探查偏
倚（一种选择偏
倚）：试图通过对新诊断、组织学上确
诊的
20-54
岁的所有女性病例进行登记
来缩
小。
以居住在覆盖了癌症登记的八个地区
的早期卵巢癌患者为病例；在相同的地
区使用电话号码随机选择年龄为
20-54
岁妇女为对照。因为
93%
的美国家庭都
有电话，实际上与病例居住在同地区的
所有妇女作为对照都是合适的
(
有趣的
是，所有登记的卵巢癌病例都有电话
)
。
为缩小调查员偏倚，
CDC
研究人
员用
预先测试过的标准调查表采用小组会议
CEFTP
案例
口服避孕药与卵巢癌
形式来培训调查员。病例和对照采用相
同的调查员和调查表，病
例和对照都没
有被告知研究所要验证的特殊的预先假
设。口服避
孕药（暴露）的回忆偏倚通
过向参与者展示一本附有在美国市场上
市的所有口服避孕药的图片、用日历将
其他生活事件与避孕和生育史相联系来
减小。
“癌症与类固醇激素的研究”
（
CASH
研究）的主要目的是测量和验证口服
避
孕药与三种生殖系统癌症（卵巢癌、乳
腺癌、子宫内膜癌）的
关联程度。进入
研究的研究对象于
1980
年
12
月开始登
记，在研究的前<
/p>
10
个月，
179
名患卵巢
CEFTP
案例
口服避孕药与卵巢癌
癌的妇女进行了登记，对更大数量的乳
腺癌或子宫内膜癌的妇女
也进行了登
记。
同时，
为
1,872
名乳腺癌患者按
1
：
1
选择了对照组并进行登记。同一对照组
< br>人群用于卵巢癌的分析，然而研究人员
排除了调查时已无卵巢的
< br>226
名妇女和
4
名口服避孕药
情况不明的妇女，
共剩余
1,642
名
妇女为对照。
病例和对照组口服
避孕药的情况如表
1
所示。
表
1
19
80-1981
年癌症与类
固醇激素研究中卵巢癌病例
与对照组中口服避孕药的使用情况
病例组
对照组
合计
CEFTP
案例
口服避孕药与卵巢癌
服用口服
避孕药
不服用口
服避孕药
a(93)
b(959)
H
1
(1052)
c(86)
d(683)
H
0
(769)
合
计
V
1
(179)
V
0
(1642)
T(1821)
问题
4
：
从上述资料，
能计算口服避孕药
使用者中患卵巢癌的危险性吗？为什
么？
参考答案：
不能。
.
患某种疾病的危险是在一特
定的时期
内开始未患病的人群中发生该病的比
CEFTP
案例
口服避孕药与卵巢癌
例。罹患率通常是用于反映急性暴发性
疾病的发生危险的指标（
危险的同义
词）。危险性
=a/
（
a+
真
b
）
四格表（表
1
）的
行合计表示研究中
暴露与未暴露的人数，但不是病例来源
的无病
人群的全体。行合计是人为的和
任意的，因为研究人员能选择每例病例
< br>的对照数量。在病例对照研究中，产生
病例的暴露和未暴露人群的实际人群的
数量大小很少是知道的。
问题<
/p>
5
：描述用比值比（
OR
）作为相对
CEFTP
案例
口服避孕药与卵巢癌
危险度
（
RR
）
的估计值的基本原理。
什么时候
OR
不是
RR
的近似估计
< br>值？
1.
参考答案：
通常，不能从病例对照研
究中直接计
算相对危险度（
RR
），因
为没有分母的
资料可以用来测定暴露和非暴露人群的
危险性。在
b
、
d
两格中
的数字代表对照
组，其大小是人为
(
见
如下实例
)
。然而，
如果感兴趣的结局
或疾病是罕见的，
a
格
相对于
b
格是很小的，因此
a/(a+b)
就与
a/b
接近；
c
格相对于
d
格是很小的，
< br>因此
c/(c+d)
就与
c/d
接近，因此，队列研究
中相对危险度（
RR
值）的计算公式就可
CEFTP
案
例
口服避孕药与卵巢癌
简化为如下所示公式：
当感兴趣的结局或疾病不是罕见的
（大约在
5%<
/p>
—
10%
以上），
OR
就不是
RR
的一个好的估计值。
指导老师注意：
< br>在
CDC
，
最常用的队列研究类
型是
“教
堂晚餐”型—有一限定的暴露时期的回
顾性队列研究。对于这种类型的研究，
测量关联的合适指标是相对危险度
（
RR
）；最常用的病例—对照研究是其
对照是从剩余的无病人群中选择出来
的。对于这两种类型的研究，只
有在罕
见病的研究中其
OR
值与
RR
值才近似；
但
C
EFTP
案例
口服避孕药与卵巢癌
是，
对于按人时计算的相对危险度
（<
/p>
RR
）
，
OR<
/p>
值与其近似（即
OR
可替
RR
），这时
罕见病的设定是不必要的；如果对照组<
/p>
在开始时就选择（巢式病例对照研究）
的情况下，也是不必要的。
但这两种研
究设计在
CDC
用得很少。
“主张只有在所研究的疾病是罕见病
时，
才用病例对照研究中的
OR
值来估
计
相对危险度（发病率比，
RR
）。提
出这
种主张的原因是关系到对照抽样使用的
策略。如在巢式病例
对照研究
（
case-cohort studies
），对照是从所
有对象的最初花名册中抽取的，提供一
< br>个
RR
的有效估计值的策略要看是常见病
CEFTP
案例
口服避孕药与卵巢癌
还是罕见病；
如果对照是从随访结束后
剩余的未病人群来替代抽取，对于正向
暴露—疾病关联，
OR<
/p>
值会高估
RR
值，
因为随访结束后剩余的未病人群中的暴
露比例低于开始随访时人群中暴露的比
例。然而，如果是罕见病，采用这种抽
样方式
（
策略）
，
OR
值则是
< br>RR
值合理的
估计值。在发病密度（人时）病例对照
研究或巢式病例对照研究，
对于
OR
是相
对危险度（发病率比，
RR
）的有效估计
值来说，罕见病的假定是不必要的。”
－
Rothman iology: an
introduction. New York: Oxford
, 2002, p. 87.
CEFTP
案例
口服避孕药与卵巢癌
例如：
在一个
100
< br>万人口的地区，
发生了
100
例
病人，
如果研究人员有该地区的每
个人的信息，他们会发现
全人群
病
例
组
暴
露
非
暴
露
合
10
999,90
1,000,00
90
499,95
0
10
499,95
0
500,040
0.0001
8
499,960
0.0000
2
对照组
合计
真实危
险性
CEFTP
案例
口服避孕药与卵巢癌
计
0
0
0
OR=9,
RR=9
研究者决定实施一项按<
/p>
1
：
1
选择对照
的病例对照研究。
测量联系的合适指
标是
OR
。
不知道人
< br>群中暴露因素的分布情况计算危险度是
不可能的。但如下面所示，如果简单的
在病例对照研究中用（
a/a+b
）除以<
/p>
（
c/c+d
），你能得到什么提示
/
信息。
按
1
：
1
选择对照
病
例
对
照
合计
“危
险性”
CEFTP
案例
口服避孕药与卵巢癌
组
暴
露
非
暴
露
合
计
组
0.643
90
50
140
10
50
60
0.167
100
100
200
OR=9.0
“
RR
”<
/p>
=3.85(
错误
)
按
1
：
4
选择对照
，可以发现
病
例
组
对
照组
合计
“危
险性”
CEFTP
案例
口服避孕药与卵巢癌
暴
露
非
暴
露
合
90
20
0
10
20
0
290
0.310
210
0.048
10
40
0
500
计
0
OR=9.0
“
RR
”
=6.50(
错误
)
从上述资
料可以看出，当所研究的疾
病是罕见病时，
OR(
比值比
)
与
RR
（相对
危险度）非常的近似。
CEFTP
案例
口服避孕药与卵巢癌
研究者利用表
1
的资料和下面的公式计
算
OR
值、
X
MH
值及
95%
的可信区间。
计算值
OR
a
的理论值
E
（
a
）
M-H
方差
值
公式
表
1<
/p>
资料计算值
OR=ad/bc
93*683/959*86=0.77
E
< br>（
a
）
=H
1
*V
1
/T
< br>1052*179/1872=103.4
M-H
方差值
=
1052*769*79*16
42/18
H
1
*H
< br>0
*V
1
*V
< br>0
(1821-1)=39.40
2
T
*(T-1)
X
M-H
*
X
M-H
=(a-E(a))/
93-103.41/39.40
1/2<
/p>
=-1.
M-H
方差
1/2
可信区间
双
侧
Z
Lower
0.77
(1-1.96/-
1.66
)
=0.57
值
CL=OR
(1-Z/
X
M-H
)
90%=1.64
0.77
(1+1.96/-
1.66
)
=1.05
5
Upper
CL=OR
(1+Z/
X
M-H
)
CEFTP
案例
口服避孕药与卵巢癌
95%=1.96
99%=2.58
*:
自由度为
1
的
X
M-H
值与“
Z
值”具有
相同的意义，可
以用来从双侧标准正态
曲线面积表中查到双
側
< br>检验的
P
值。
本案
例中
P=0.097
。
问题<
/p>
6
：
OR
值提供
了哪些
X
2
值和
P
值不
能提示的特殊信息？从
X
2
值、
P
值、
可信区间中能得出什么另外信息？
参考答案：
OR
值
是测量联系的方向和强度的指
CEFTP
案例
口服避孕药与卵巢癌
标，与样本量无关；
X
2
值和
P
值
能告诉你这种联系在多大
程度上不是由于机会造成的，即统计学
意义。
两值均与样本量和联系强度有关。
可信区间
提示
OR
值估计
的精确度，
它
也可用来解释资料（数据）间的一致性
范围；另外，不包含
1.0
的
95%
的可信区
间提示在а
=0.
05
的水平上联系具有统计
学意义。
总之
：
OR
值
和
95%
的可信区间提供了
测量联系的
最好估计值和资料（数据）
间的一致性范围。
95%
的可信区间也对
机会（偶然性）的作用进行了估计。相
比之下，
X
2
值和
P
值只评估了机会
（偶然
CE
FTP
案例
口服避孕药与卵巢癌
性）的作用。无意义的
X
2
值
/P
值可提示
无真正的
联系存在或因样本量太小不能
发现
/
检
测出真正的联系。
问题
7<
/p>
：怎样描述和解释这些结果？
参考答案：
结果包括：
a
、
OR
作为测量联系（效果）的点值
估计；
b
、
95%
可信区间
作为测量点值估计的
精
确度；
c
、作为测量观察到的联系统
计学意义
CEFTP
案例
口服避孕药与卵巢癌
的
X
2
值、<
/p>
P
值和
/
或可信
区间
与
1.0
无
效值的关系。
因此解释必须包含上述三个结果。
A
、严格来说，
OR=0.77
提示病例
中
使用口服避孕药的比值（
Odds
）
比对照
中使用口服避孕药的比值（
Od
ds
）
约低
23%
；也可以说是（几乎等价于），口
服避孕药者患卵巢癌的比值（
Odds
）
比
不用口服避孕药的妇
女要低
23%
；因为
对于象卵巢癌类的
罕见病
OR
是
RR
的合
理的估计值，
因此在这种情况下用
“
risk
”
< br>代替“
odds
”是合理的，这样可以说，
初步的结果提示口服避孕药可以轻度降
低（约
20%
）患卵巢癌的危险性（与口
CEFTP
案例
口服避孕药与卵巢癌
服避孕药关联强度
OR=0.8
）；<
/p>
B
、
可信区间
相对较窄，
从危险性降低
43%
到危险
性极少增高（
5%
），至少可
以合理的
说这些结果与能增大患卵巢癌
的危险性是不一致的。
C
、既然可信区间包含了
1.0
这个无效
值和
P=0.10
，
提示在а
=0.05
的水平上不
具有统计学意义的联系，
因此所得出的
P
值和可信区间不能排除观察到的关联由
机会（偶然）造成的可能性。
注：另外，虽然研究人员已尽可能
的减
小选择偏倚和信息偏倚，
但混杂没被关
注。
CEFTP
案例
口服避孕药与卵巢癌
在许多流行病学研究中，年龄是一个混
杂因素。
问题
< br>8
：
什么是混杂？本研究中什么情况
下年龄是混杂因素？
参考答案：
混杂
是由于在暴露和疾病间存在一个
干扰因素（某种第三因素即混杂因素）
而造成暴露与疾病间联系的歪曲。
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