-胆汁质
手术
、
放疗和化疗是
传
统
的三
治疗
肿瘤
手段，
后
2
些严重的并发症
方法
在杀伤肿瘤
细胞
的
同时，
也不可
光
动力学
疗法（
Photodyˉnamic
the
避免的会损伤正常细胞，甚至带来
rapy
，
PDT
）是上世纪
70
年代初发展起来的一种治疗肿瘤的新型疗法
［
1
］
<
/p>
，是指
光敏
剂
（
Photosensitizer
）通过
静脉
注射进入
人体
后，在一段时间里
会在肿瘤
组织
中形成相对高
浓度的
积聚
，
此时用特定波长
激光
照射肿瘤组织，
将激活其中的光敏剂
< br>分子
，
在肿瘤组织内
引发一系列
光化学反应
，
生成活性很强的单态氧，
进而和
生物大分子发生
氧化
反应
，
产生细
胞毒直接杀
死肿瘤细胞。
同时，
光动力反应还广泛破坏肿瘤组织内的
微血管
，
进一步导致病
变组织的缺血性
坏死
，
后者在肿瘤治
疗过程中常常起着关键性
作用
。
另外，
也有证据提示光
动力学疗法能启动抗
肿
瘤免疫
反应
［
2
，
3
］
。本文就光动力学疗法的研究历史、原理、
适应
证、安全性与局限性以及光动力学疗法中的两
关键
要素
———
光敏剂和照射光的研
究现状做一
综述，旨在让大家对光动力学疗法有一个全面深入的了解。
1
光动力学疗法研究历史
光动力
学疗法属于光
医学
范畴。
1903
年
Niels
Finsen
因发明
紫外线
辐射治疗
皮肤
结核
病而获得诺贝尔医学奖。光动力学疗法应用于肿瘤治疗始于
1903
年，
Jesionek
和
Tappei
ner
用伊红致敏肿瘤，
引起肿瘤细胞破坏。
1976
年
Kelly
和
Snell
应用一种
血卟啉衍生物
（
h
ematoporphyrin
derivaˉtives
，
HpD
）治疗
膀胱
癌成功，由此开创了光动力学疗法。近年来
由于光敏物质、光激活装置
以及导光
系统
的发展和进步，光动力学疗法已逐步成
肿瘤的
基本治疗手段之一
［
4
］
<
/p>
。总之，可
归纳
为
3
个阶段
［
5
］
<
/p>
:
（
1
）
经验
性应用阶段（萌
芽阶段）
:
时间约从
3000
余年
直到
19
世纪。此阶段以应用天然的物质结
合阳
光来治疗皮
肤疾病为主。
（
2
）实验室研究阶段（光动力学治疗形成阶段
）
:
时间从
19
世纪至
20
世纪
7
< br>0
年代。此阶段开始提取各种光敏剂，提出光动力学效应的概念，并开展以实验室
为主的各
种研究。（
3
）
临床
应用研究阶段（光动力学治疗形成阶段）
:
时间从
20
世纪
7
0
年代至
90
年代。此阶段开展用光动
力学疗法对
种肿瘤进行治疗的临床研究，同时激光也开始应用
于
临床，代替原来的传统光源，有利于腔内肿瘤开展光动力学治疗。
2
光动力学原理
光动力
学疗法是一种
冷光
化学反应，其基本要素是氧、光敏剂和
可见光
（常用激光）。
首先肿瘤组织选择性摄
取光敏剂，
并储于其内，
随后在适当波长光局部照射下，
光敏剂被激
活，从而产生光敏效应。
2.1
光动力效应
光动力疗法的作用基础是光动力效应，
是一种有氧分子参与的伴随
生物效应的光敏化反应。其过程是
:
特定波长的激光
照射使组织
吸收
的光敏剂受到激发，激
发态的光敏剂又把
能量传递
给周围的氧，
生成活性很强的单态氧，
单态氧和相邻的生物
大分
子发生氧化反应，产生细胞毒作用而导致细胞受损乃至死亡。
2.2
光动力效应所需的基本条件
氧、光敏剂和可见光是光动力效应发生的基本条件。
由于
光动力治疗
是在活体上进行的，
活体组织又是
含氧的，
所以光敏剂和与之相匹配的特定
波长光便成为光动力效
应的两个关键因素。光敏剂的光动力活性、光吸收特性和靶向特性，
决定了其临床可用性
和适用范围。
照射光的波长必须与光敏剂相匹配才能产生强烈的光动力
< br>效应。另外照射光输出
稳定
性和投照可靠性也是决定治疗
效果的重要可控因素。
2.3
光动力效应能够用于
治病
的前提条件
光动力效应能够用于疾病治疗有两个前提
:
其一是特定病变组织能较多地摄取和存留光敏剂
;
其二是靶
部位较易受到光照射。通常，实
体
恶性肿瘤
、
某些
癌前病变
及一些良
性病
变可较多地摄取和存留光敏剂，
只要这些病
灶处于
激光光纤的照射范围，光动力效应就能发生。
2.4
光动力学疗法的治疗步骤
<
/p>
光动力学疗法治疗肿瘤可分为
2
步来完成
:
首先是给患者
注射光敏剂，然后是对
病灶区进行激光照射。
3
光敏剂与光敏
药物
3.1
光敏剂与光敏药物
光敏剂是指能吸收特定波长光的能量并传递给周围的分子，从
而产生活性
氧等毒性物质的一类化学物质。
由光敏剂引发的光化学反应称为光敏反应。
一般
把有氧分子参与的伴随生物效应的光敏反应称为光动力反应。
把可引发光动力反应破坏细胞
结构
的药物称为光动
力药物，即光敏药物。
3.2
光敏药物与一般化疗药物的区别
3.2.1
作用原理不同
光敏药物经注射进入人体以后，很快会在不同的组织中形成不同
的浓度分
布，然后又以不同的速率下降，并在
天后大部分排出体外。摄取了药物的人体
组织，如果没有受到光的照射就不会引发光动力反应，产生细胞毒。即使受到了光的照射，
只要光的波长、
辐照量或组织中的药浓度未达到一定要求，
细胞也不会受到大的损伤。
所以
是一种可
控制
的局部光毒性作用
;
而一般的化疗药物进入人体后无需外加条件便具有细胞毒
性，
在
对
癌细胞
有杀伤作用的同时，
也会对正
常
器官
和细胞引起程度不等的损伤。
所
以是一
种全身性的毒性作用。
3.2.2
设备要求不同
光敏药物的使用必须有专用仪器设备的配合，因为光敏药物必须
和专用的
光动力
激光治疗机
联合使用才能达到对患者的治疗
;
而一般化疗药物的使用无须专
用设备。
3.3
理想
的治疗肿瘤光敏剂最好具备的条件
（
1
）组分为单纯的
< br>化合物
，而非
混合物
;
（
2
）靶组织选择性高，且能使靶组织内的浓度
迅速达到最高
;
（
3
< br>）最长的激发可达到红外
区、
近红外区，
激发后的活性氧产量高
;
（
4
）
在体内的清除时间短，
黑暗情况下<
/p>
无毒副作用
，
即光毒性短和无暗毒性。就
临床上来说，光动力学疗法使用的光敏剂的选择原则为
:
①对机
体无副作用，安全
;
②肿瘤选择性摄入
高，正常组织能够快速
排泄
;
③光敏化
力强，所产生的
单态氧产量多。目前还没有完全满足这些条件的光敏剂。
3.4
目前获得正式注册批准的光敏药物
［
6
］
目前已有
3
种光敏药物获得美国食品<
/p>
与药品监督
管理
局（
FDA
）的批准，即
PHOTOFRIN
R
○
（通用名
porfimer
sodi
um
）、
Visudyne
（通用名<
/p>
verteporfin
，或化学结构简称
BPD-MA
）和
5-
氨基
酮
戊酸
（
5-amin
olaev
ulinic
acid
，
ALA
）。
迄今为止，
PHOTOFRIN
R
○
是已获得美国
FDA
批准可应用于多种实体恶性肿瘤治
疗的唯一的光敏药物。
这是一种从
牛血
中提取并进行化学改性的
< br>卟啉
低聚体混合物。
PHOT
O
FRIN
R
○
是其商品名，该
药现已在美国、加拿大、法国、荷兰、德国、英国、日本、
韩国等十多个国家获得政府药
监部门批准，
可分别用于
食管癌
、
肺癌
、
膀胱癌、
宫
颈癌
与
皮
肤癌
中的某些类型肿
瘤病
人的常规治疗。另
2
种光敏药物即
Visudyne
和<
/p>
5-aminolaevulinic
acid
主要用于非肿瘤性疾病
（老年性眼底
< br>黄斑
病变、
光化学性角化病）
的
治疗
［
7
～
10
］
。
3.5
光敏剂的研究现状
目前光敏剂的研究
已获得很大的进展，在第一代光敏剂的基础
上，相继开发了第二、三代光敏剂，且有的已
进入临床研究阶段
［
5
，
11
，
12
］
。
第一代光敏剂有
:
血卟啉衍生物（
hematoporphyrin
derivaˉtive
，
HPD
）、二血卟啉醚
d
ihaematoporphyrin
ether
，
DHE
）
和
Porˉfimer
sodium
（
Photofrin
Ⅱ，
也即
PHOTOFRIN
R
○
< br>）。已获多国政府的药监部门批准应用于临床。多为混合
制剂
，在体内的滞留时间长，
避光时间需
4
周以上，其最长激发波长在
630nm
，此波长穿透的组织
深度有限（
0.5cm
以
下），限制了
光动力学疗法在较大肿瘤上的应用
［
13
～
15
］。
第二代光敏剂有
:5-ALA
（
5-
氨基酮戊酸）、间
-
四
羟基
苯基二氢卟酚（
meso-tetrahydro
xyphenyl
< br>chlorin
，
m-
THˉP
C
）、初卟啉锡（
tin
etiop
urpurin
，
SnEtz
）、亚甲
基兰（
meth
ylene
blue
）和亚甲苯兰（
toluidine
blue
）、苯卟啉（
benzoporphyrin
）衍生物以及
luteliu
m
texaphyrins
（
Lu-
Tex
）、苯并卟啉衍生物单酸（
BPD-MA
，
vertoporfin
）、酞青类（
Pht
halocyanines
）、得克萨卟啉（
Texaphyrins
）、
N-
天门冬酰基
二氢卟酚（
N-asparty
l
chlor
in
e6
，
Npe6
）
、
金丝桃
素
（
hyper
cin
）
、
血啉
甲醚
（
Herˉmimether
，
HMME
）
［
16
～
19
］
。
基本已进入临床研究阶段，
尚未批准
正式临床应用。
部分地克服了第一代光敏剂的缺点，
加符合理想
光敏剂的特点，
表现为光敏期短，
作用的
光波
波长较大，
因而增加了作用的深度，
产生的单态氧也较多，对肿瘤更有选择性
［
13
，
20
］
。
第三代
光敏剂有
:
与各种物质交联的
Npe6
和酞青类，尚处在动物研究阶段。这是在第
二代光敏剂的基础上
交联上某些特殊的化学物质，
进一步提高了肿瘤组织的选择性，
这些物
质简单的如多聚体（
Polymers
< br>）和
脂质体
（
Liposome
s
）
;
复杂的如肿瘤组织表达的
抗原
或
受体
的相应<
/p>
抗体
和配体等
［
11
］
。
4
照射光及激光机
照射光
常采用可见红光。大多数光敏剂能强烈吸收
630nm
或波长长
于
630nm
的光。
激光是最方便和可
携带性光源，
具凝聚性和单色性，
可产生高能量的单一波长的光
波，
输出
功率可被精确调控，
能直接通
过
纤维
光缆，
引导到
< br>中空
器官和深入到体内深部进行治疗。
二
极管激光比
金属
蒸汽激光或色调激光便宜，可携带，因
此是较实用的光源
［
4
，
6
］
。
4.1
光动力治疗中的激光照射与通常的激光手术不同
光动力治疗中的激光照射，只起
激活光敏剂的作用，
能量无需太集中，
不会造成照射区的温度明显升高，
更不会造成
组织的
热损伤
;
而通常的激光手术，是
利用高能激光束所产生的局部高温，来切割、
气化
或凝固病
变组织。
因此，
这二者有本质的区别，
光动力治疗是一种光化学反应诱导的
生物化学
作用过
程
;
而激光手术是一种单纯的
物理作用过程。
4.2
专用于光动力治疗的光纤系统
包括带弥散端光纤（适用于
食管
癌、<
/p>
气管
癌等管状
空腔脏器的肿瘤治疗）、带
球状发射端光纤（适用于膀胱癌的治疗）、带微
透镜
光纤（适用
于体表癌的表面照射）等几种。
4.3
光动力激光治疗仪
目前报道的只有<
/p>
DIOMED630
光动力激光机，该激光机是
< br>200
0
年美国
FDA
批准可与
PHOTOFRIN
R
○
联合应用于肿瘤治疗的第一台
半导
体激光
器，
当时的生产厂家是英国
DI
OMED
Ltd.
，现在已由加拿大
AXCAN
PHARM
Inc
作为全球总
代理。
5
光动力学疗法的适应证
［
4
，
6
，
21
］
光动力学疗法已广泛用于治疗传统
疗法无效或副作用大的癌肿。对某些肿瘤的控制率，
光动力学疗法不亚于传统疗法如手术
、
放疗、
化疗的效果。
归结起来，
光动力学疗法具有以
下优点
:
（
1
）对肿瘤细胞具有相对选择性和
组织特异性
;
（
2
）毒性低，安全，不会引起
免疫
抑制
和
骨髓
抑制
;
（
3
）冷光化学反应，不影响其他治疗，与手术、放
疗和化疗有相辅相成作
用。所有接受光动力学疗法治疗的病人均可同时应用传统治疗
;
（
4
）无药物<
/p>
耐受性
;
（
5<
/p>
）治
疗时间短，
48
～
72h
即可发生作用。
迄今为止，已有数千例应用光动力学疗法治疗的报告，包括食管癌、肺癌、
脑瘤
、头颈
部肿瘤、眼肿瘤、咽癌、胸壁肿瘤、
乳腺癌
、
胸膜间皮瘤
、腹腔
肉瘤
、膀胱癌、
妇科
肿瘤、
直肠癌
、
Kap
osi
肉瘤
、皮肤癌、
口腔
癌、
喉癌
、宫颈癌、
阴道
癌、
外阴癌
、
阴茎癌
、
肝癌
、
胆管癌
等恶性肿瘤
;
食管鳞状上皮不
典型增生和
Barrett
食管病变、
支气管
上皮不典型增生、
膀胱移行上皮不典型增生等癌前病变<
/p>
;
以及老年性眼底黄斑病变、皮肤显红斑痣等非肿瘤性
的良性病变。
5.1
正式批准应用情况
美国
:
食管癌辅助性治疗（部分或完全性梗阻）（
199
6
年）、
微侵袭性非小
细胞性
肺癌、不适宜手术或放疗者（
1998
年）、阻
滞性非小细胞性肺癌的辅
助治疗（
1998
年）
;
法国、荷兰
:
食管癌和肺癌的辅助治疗（
1997
年）
;
德国
:
早期肺癌的根<
/p>
治（
1997
年）
;
日本
:
早期肺癌（
1997
年）、浅表食管癌（
1997
年）、早期宫颈癌和异型增