gases-潘帕斯
肾纤维化模型研究进展
肾纤维化是各种形式肾脏病发展的最终共同途径，
其结果是肾脏功能进行
性不可逆转的损害，
给人类
健康带来巨大威胁。
肾纤维化类型多种多样，
不同的
致肾脏损害因素，
均可导致肾纤维化。
因此，
建立好的肾纤维化模型对于研究肾
纤维化的发病机制、预防和治疗、
延缓肾纤维化的措施均有十分重要的意义。
动物实验证实，肾
纤维化与炎性细胞的侵润、成纤维细胞分化
/
增殖、细胞
外基质蛋白的沉积和肾小管萎缩有关
。
肾纤维
化的发生机制是一个非常复杂的
慢性病理过程，
很多细胞介质和
生长因子都直接或间接参与了这一过程。
目前的
研究主要集中于
以下
3
个方面
:
细胞生长因子的作用，主要包括促纤维化的转
化生长因子
β
(
TGF
－
β
)
、
成纤维细胞生长因子
(
FGF)
、
血管紧张素Ⅱ
(
Ang
Ⅱ
)
和起保护作用的肝细胞生长因子
(
HGF);
肾小管上皮细胞
－
肌成纤维细胞转分
TEMT or
EMT)
过程的作用，包括表达
α
平
滑肌肌动蛋白
(
α
－
< br>SMA)
的肌成纤维
细胞、细胞外基质成分如胶原
(
Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ
)
、纤维连接蛋白
(
FN)
等
;
信号转
导通路的作用，包括
Smad
依赖性信号转导通路
(
主要是
Smad2
、
Smad3
< br>和起负
调
节
作
< br>用
的
Smad7)
和
非
TGF
－
β
依
赖
的
Smad
信
号
转
导
通
路
(
如
ERK/P38MAPK)
。
［
1
］
1 <
/p>
单侧输尿管结扎
(UUO)
导致的肾纤维
化模型
大鼠
UUO
< br>模型的制作方法：
大鼠氯胺酮麻醉后取右侧卧位，
局部剃
毛，
常规
消毒铺孔巾，
选择左侧背部肋
下约
0.5cm
为切口，
依次切开皮肤
至腹膜后，
游离
肾脏及输尿管，
将左侧
输尿管用组织钳托起取中段部位，
用止血钳夹住，
在管两
端各用丝线结扎后剪断输尿管，然后连续缝合皮肤。
UUO
的特点是：进行性小管萎缩及间质纤维化。小管和间质细胞增生，肾实<
/p>
质巨噬细胞、单核细胞浸润
,
这些改变最
终导致小管间质纤维化和小管萎缩
[2]
，
肾实质被纤维组织取代，
而肾小球相对不受影响，
不会产生
高血压或脂代谢异常
[3]
。对
UUO
肾脏进行组织学观察，
UUO
术后
3
天，可以看到梗阻肾发生间质纤维
化损害
，表现为成肌纤维细胞激活，纤连蛋白过表达，间质基质沉积，一直持续
到
14
天
(
观察期结束
)
[4]
。
50%-
60%
的小鼠
UUO
模型最终的纤维化
依赖于血管紧张
素原基因的表达，从而在肾间质中
ANG-
?
浓度显著高于血浆浓度。
大鼠
UUO
是研究肾间质病变较好的动物模型，
其方法简便，
病变均一，
有较
好的重复性。
UUO
已成为一种研究肾纤维化机制的
重要模型，是评价改善肾脏病
的有效治疗方法的重要模型。
许多
可定量的病理生理改变在
UUO
后一周发生，
< br>这
使它成为研究具有吸引力的模型，
此种模型的一些研究
结果已同梗阻后肾病的病
人的一些观察结果作比较。
许多证据表
明啮齿类动物的
UUO
模型可反映人类肾脏
疾病过程
[5]
。
2
肾大部切除所致的慢性肾衰模型
5/6
肾切除手术一期法
:
成年雄性
Wistar
大鼠
,
先切除右肾，随后结扎左肾
上、下极并切除之，不要损伤两
侧肾上腺。切除之肾组织称重，以右肾重量减去
所切除的左肾肾组织重量来间接估算残余
肾重量，并算出切除率。
大鼠
5/6
肾切除后肾脏特征性改变有：
肾脏早期代偿性肥大，
肾小球高灌注、
高滤过、高压力，继之出现肾小球硬化、毛细血管囊萎陷、
系膜进行性扩张、小
管间质性损害，后者表现为小管细胞萎缩、小管扩张、间质炎症细胞
浸润、纤维
化，最终发展为进行性肾功衰
[6]
。
3
硝酸双氧铀
(UN)
所致的肾纤维化模型
方法：成年雄性
Wistar
大鼠腹腔内单次注射
UN0.5mg/100g
体重。
此种模型的病理生理改变为
,
肌酐清除率下降
、
尿蛋白排泄增加
,
肾组织羟脯
氨酸浓度增加。
形态学观察发现
,
纤维化区域包含明显扩张及萎缩的肾小管
,
且这<
/p>
些肾小管基底膜增厚。这些变化从给予
UN
后
4
周至观察期结束都可看到。给予
单剂量
UN
确实可诱导肾间质纤维化
,
是诱导肾间质纤维化的一个简单过程，
可作
为研究预防治疗措施的实验模型
[7]
。但是，存在一定风
险，这种动物模型可以产
生小管间质纤维化损伤，但未导致进行性纤维化
[8]
。
4
微栓塞导致的进行性慢性肾衰大鼠模型
右肾切除后
,
单次注射小球体
(
直径
20-30Lm)
至左肾动脉。病理生
理改变：
接受了大约
5
×
105
个
(0.8mg)
小
球体的大鼠，
4
周后出现显著的蛋白尿，其后发
生低白蛋白血症和高胆固醇血症。
此微栓塞诱导的肾衰新模型在研究微循环障碍
时肾间质纤维化的发病机制方面有显著作用。
5
缺血
-
再
灌注模型
雄性
Wistar
大鼠或
Lewis
鼠，切除左肾
,
钳夹右肾蒂
45
分钟。其病
理生理
改变为
,
迅速发生蛋白尿、间质
纤维化、肾功能丧失。缺血性急性肾功衰可导致
小管周围毛细血管永久性缺失，从而易发
生进行性慢性肾衰。这个模型与上调
TGFB
和
TIMP
等纤维化相关基因有关。但是
,
也有人发现
,
在
20
周观察期限内，
暂时性暖缺血未引起任何纤维性
(
如羟脯氨酸
)
改变。
6
马兜铃酸
(AA)<
/p>
肾病模型
盐耗竭雄性
< br>Wistar
大鼠每天皮下注射
AA 1mg/kg
体重
(
低剂量
AA
组
),10
mg/kg
体重
(
高剂量
AA
组
)
。
也有人对雄性<
/p>
Wistar
大鼠每天腹膜内注射
AA
5mg/kg
体重，
共
16
周
[9]
。
还有人对雌性新西兰白兔每天腹腔内注射
AA
0.1
mg/kg
体重，
共
17-21
个月。
病理
生理改变为，
第
10
天、
35
天
,
高剂量组发生糖尿
、
蛋白尿、
血清肌酐水平升高
,
尿亮氨酸氨基肽酶降低，而低剂量组未引起显著反应。高剂
量组的组织
学表现是
,
发生与淋巴细胞浸润
(10
天
)
和被间质纤维化
< br>(35
天
)
包围
的小管萎缩有关的小管凋亡。
两组都可看到泌尿道上皮发育不良，
在注射部位还
可看到成纤维细胞肉瘤。
AA
诱导的肾纤维化模型与环孢素诱导的肾病模型相似
[10]
。
AA
对肾组织有慢性毒性作用
,
可引起大鼠慢性肾间质纤维化
[11]
< br>。此模型
提供了一个研究肾纤维化病理生理途径的有用
模型
[19]
。
7
嘌呤霉素
(PAN)
肾病模型
零天时
,SD<
/p>
大鼠腹腔内一次注射
PAN 1.5mg/kg
< br>体重，在接下来的
4
天内某
一天
完成右肾切除术，然后在
3
、
4
、
5
周时
,
腹腔内给
PAN
0.43mg/kg
体重。
病理改变
:
给予第一剂
PAN
< br>后
,
肾功能暂时受损。给予第二剂后
,
发生了进一步的
肾损伤
,
小管萎缩、间质纤维化、明显局灶性小球硬化。从第
1
周到
12
周
,
小管
间质凋亡增加
,
这与肾功
能及小管间质损伤有关。
8
环孢素
A
肾病模型
环孢素
A
在橄榄油中稀释到浓度为
15
mg/ml
，
每天给盐耗竭大鼠皮下注射环
孢素
A 15mg/kg
，共
28
天。此模型的组织学改变可分成
2
类，
即间质炎症和瘢
痕形成及小动脉病变。
间质纤维化病变包括间质
基质扩张，
伴有小管变形和萎陷、
小管基底膜增厚。
间质炎症的特点为单核细胞浸润、
间质水肿。
肾小
动脉病变的
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