出现英文-橡子面
肿瘤细胞能量代谢机制
1
.正常细胞能量代谢以及
warburg
效应
三磷酸腺苷(
adenosine
triphosphate, ATP
)是细胞中的能量通货,用于储
< br>存和传递化学能。
ATP
是一种高能磷酸化合物,它与二
磷酸腺苷(
adenosine
diphosphate
p>
,
ADP
)
的相互
转化实现了储能和放能。细胞中产生
ATP
主要通过
胞液中进行的糖酵解
(
glycolysis
p>
,
Gly
)
和线粒
体中进行的氧化磷酸化
(
oxidative
phosphorylation
,
OxPhos
p>
)两种途径产生。
在正常组织中
,90%ATP
来源于氧化磷酸化,而仅有
10
%
来源于糖酵解
[1]
。
并且在有氧条件下,糖酵解受到抑制,称为
Pasteur
< br>效应。
1920
年,
Nobel
奖获得者
Warburg
发现肝癌细胞糖酵解活性明显强于正常
肝细胞,并且进一步研究表明,在有
氧条件下,糖酵解活性也很强。肿瘤细胞在
氧气充足条件下,依然呈现葡萄糖高摄取率<
/p>
,
增强的糖酵解代谢及代谢产物乳酸
增加
的这一现象则是普遍存在
,
并被称之为
Warburg
Effect[2]
。
Warburg
认为这
种糖酵解活性增强是由于肿瘤细胞线粒
体呼吸链出现不可逆性损伤造成的。
但是
现在对于这一观点有很
多不同看法。
2
.糖酵解优势
虽然肿瘤细胞中糖酵解占据优势,但是
Koppenol
表
明肿瘤细胞中氧化磷酸
化产生的
ATP
与正常细胞大致相同,但是肿瘤细胞葡萄糖摄取量却是正常细胞
的
10
倍。而且,每
13
个葡萄糖分子
中一个被氧化磷酸化而
12
个进行糖酵解。
所以通过氧化磷酸化产生
36
分子
ATP
同时经糖酵解产生
24
分子
p>
ATP[3]
。
所以
可以看出肿瘤细胞糖酵解活跃。
尽管糖酵解的效率低,
但是肿
瘤细胞可以从糖酵
解中受益:
①由于肿瘤细胞生长迅速,
所以对能量需求量大,
而糖酵解多产生的
AT
P
也有利于肿瘤生长。②糖酵解的中间产物
6-
磷酸葡萄糖,丙酮酸可以合成
脂肪酸、核酸,调节细胞代谢和生物合成,有助于
肿瘤细胞的迅速生长。③糖酵
解酶己糖激酶(
hexokina
se
,
HK
)拮抗细胞凋亡。④糖酵
解产物使肿瘤周围微
环境酸化,
这种酸化的微环境不利于正常细
胞生长,
但有利于肿瘤细胞的浸润和
转移
[4]
。
3
.糖酵解活跃机制
肿瘤细胞中糖酵解活跃的机制比较复杂,是多种因素综合作用调节引起的。
主要
包括以下几个方面:有利于糖酵解的跨膜结构,酶代谢异常,肿瘤微环境,
癌基因及信号
转导通路异常等。
3.1
有利于糖酵解的跨膜结构
肿瘤细胞摄
取葡萄糖能力是正常细胞的
10
倍左右,所以肿瘤细胞膜表面应
存在大量葡萄糖转运体(
GLUT
)<
/p>
,并且肿瘤细胞糖酵解活跃,生成大量乳酸,
所以细胞膜表面应存
在大量的单羧酸转运泵以及氢离子相关转运体,
否则会造成
细胞
内乳酸堆积,导致酸中毒,致使细胞死亡。
3.1.1
葡萄糖转运体
葡萄糖以被动转运的方式进入胞内,
由于葡萄糖为水溶性有机物,
所以需葡
萄糖转运体
(
GLUT
)
协同进入胞内。
GLUT<
/p>
至少有
14
种,
其中
GLUT1
,
GLUT3
,
GLUT4
与葡萄糖亲和力较高,具有转运葡
萄糖的活性。且在大量恶性肿瘤
GLUT3
,
< br>GLUT4
过量表达,
GLUT1
在正常组织中表达,在恶性肿瘤组织中表
达增高
[5]
。
3.1.2
单羧
酸转运泵和氢离子相关转运体
糖酵解最终产物是乳酸,研究表
明糖酵解的乳酸通过单羧酸转运泵(
MCT
)
< br>转运至肿瘤微环境中。因此肿瘤微环境
PH
较低,从而不
利于正常组织生长,有
利于肿瘤扩散。先发现
MCT
至少有
14
种,其中
MC
T1
—
MCT4
有转运乳酸的
能力,
而
MCT2
和<
/p>
MCT4
与乳酸亲和力最高,
并且在恶性
肿瘤中过量表达。
MCT1
在正常组织表达,并且在肿瘤细胞中
表达升高
[6]
。肿瘤细胞表面氢离子转运体
< br>如
Na
+
-H
< br>+
交换体,空泡型质子泵也明显上调,使肿瘤细胞内
PH
维持稳定,使
肿瘤不受高糖酵解活性产生的大量乳酸的威胁
p>
[7]
。
3.2
己糖激酶(
HK
)
酶是生物体内生化进程中不可缺少的催化剂,
生物体中的
能量代谢也大多由
酶来调节。在肿瘤细胞中,氧化磷酸化的酶合成受到抑制,比如细胞色
素
C
(
COX
)
,琥珀酸脱氢酶(
SDH
)
,延胡索酸水和酶(
FDH
)等等,而糖酵解酶
合成增多,例如己糖激酶(
HK
)
p>
,磷酸果糖激酶
(PFK)
、乳酸脱氢酶<
/p>
(LDH)
和磷
酸甘油醛脱氢酶
(GAPDH)
等。
己糖激酶(
HK
)催化葡萄糖转化为
6
-
磷酸葡萄糖(
glucose-6-phosphate
p>
,
G-6-P
)
,
是糖酵解的第一步,也是糖酵解的限速步骤。人体中
HK
共有<
/p>
4
个亚
型,分别为
HK1~HK4
,分布在不同的组织,并且
HK1~HK3<
/p>
对葡萄糖亲和力较
高,
HK4
对葡萄糖亲和力较低。恶性肿瘤中,
HK2
表达明
显上调。
HK2
表达水
平的上调和
p>
DNA
甲基化有着密切联系。正常肝细胞中,
DNA
甲基化程度高,
HK2
基因几
乎不表达,而肝癌细胞中
HK2
基因甲基化程度低,
HK2
基因表达较
高
[8
]
。
HK
不
仅在调节糖酵解过程中起关键作用,
HK
还可以促进细胞增殖抑
制细
胞凋亡。
HK
可与线粒体外膜的孔
蛋白
VDAC
相结合,并且相互作用,促进细胞
增殖抑制细胞凋亡。
HK
促进细胞增殖抑制细胞凋亡的
具体机制并不清楚,抑制
细胞色素
C
释
放可能是原因之一。总之
HK
在肿瘤细胞中不仅可以促进糖酵解
的活性,
还可以通过与线粒体结合,
发
挥促进肿瘤细胞增殖和抑制肿瘤细胞凋亡
的功能。
3.3
微环境与低氧诱导因子(
HIF
)
肿瘤细胞生长迅速,
当肿瘤细胞生长到一定程度时,
原有的毛细血管已经不
能提供足
量的氧气和营养物质维持肿瘤的生长,所以就会有新的毛细血管生成,
增加血流量和营养
物质的供应。
促进血管新生的细胞因子主要为血管内皮生长因
子
(
VEGF
)
。而低氧诱导因子(
p>
HIF
)促进
VEGF
的表达,缺氧条件下,二者表
达均显著增高
[9]
。
在缺氧条件下,
肿
瘤细胞内发生最明显的变化就是
HIF
表达升高。
HIF
是由
异源二聚体组成,包括一个不稳定的α亚
基和稳定的β亚基。可以与靶基因启动
区的缺氧应答元件
(hy
poxia response element, HRE)
识别,
< br>启动靶基因表达。
根
据α亚基不同,
HIF
分为
3
个亚型,
HIF-1
~
3
,分别存
在于不同组织
[10]
。
HIF-1<
/p>
广泛表达于各种细胞中
,
而
HIF-2
仅表达于内皮细胞
,
肾
,
心脏
,
肺及小肠组织
中
,HIF-3
的作用
至今不明
[11]
。
在氧气充足的条件下,
HIF
通常被泛素化途径讲解,
因此含量很少。主要机
制为,
HIF
被
PHD
家族成员羟化,
形成与肿瘤抑制
蛋白
VHL(von Hippel-Lindau)
结合的位
点,
HIF
与
VHL
< br>蛋白结合形成复合体,
然后被引导至蛋白酶体降解
[12
]
。
氧气缺乏时,
PHD
活性受到抑制,不能使
HIF
羟化,
VHL
不能识别,所以可以
稳定存在。
HIF-1
α与
HIF-1
β结合
,
进入细胞核
< br>,
与靶基因启动子区的缺氧应答元件
(HRE)
识别
并结合
,
启动靶基
因的转录。
HIF-1
α转录活化的基因有
100~200
个,
包括
GLUT
1
、
GLUT3
、糖酵解酶类、单羧基
转运体
4(MCT4)
等。
HIF-1
α通过上调
GLUT1
,