b级英语-evanescence
肿瘤相关巨噬细胞表型及其促进肿瘤作用的研究进展
【摘要】
以前多认为肿瘤相关巨噬细
胞
（
tumor associated
macrophages, TAM
）
是一种重要的
抗肿瘤效应细胞，
可以直接杀伤肿瘤细胞，
或者通
过呈递肿瘤相关抗原诱导机体免疫应答从
而清除肿瘤。但是近几年来越来越多的研究表明
TAM
并未发挥抗肿瘤作用，而是参与了肿
瘤的发生、
生长、
侵袭和转移的过程，
尤其是与肿瘤的血管生成和淋巴管生成密切相关。
本
文总结
近年来有关肿瘤相关巨噬细胞研究进展，
尤其是其与肿瘤生长及转移的关系，
为研究
肿瘤的发生发展机制提供思路。
【关键词】
肿瘤相关巨噬细胞；表型；肿瘤生长；肿瘤转移
1
、目前研究发现
,
炎症细胞是肿瘤间质的重要组成部分
,
主要
包括
TAM
、树突状细胞、淋巴
细胞和
肥大细胞等。其中
,TAM
是肿瘤间质中数量最多的炎症细胞群
,
约占炎症细胞总数的
30%
～
50%
左右。巨噬
细胞至少
可以被分
为两种类
型
:Ml
型
，即经典
活化的巨
噬细胞
(Classically
activated
macrophage
caMphi)
和
M2
型，即
替代性活化的巨噬细胞
(Alternatively
activated macrophage aaMphi)
。
不同活化表型的巨噬细胞所起的作用完全不同：
MI
型巨噬细
胞表现为
:
高
递呈抗原的能力
;
高分泌白细胞介素
1
2(IL
一
12)
和白细胞介素
23
（
IL
一
23)
及其
随后诱导的
I
型免疫应答
;
高产生毒性中间产物
、活性氧中间产物
(ROI)
的能力。因此，
< br>Ml
型巨噬细胞被认为具有杀伤细菌和肿瘤细胞并可以分泌多种促炎性细胞因子的
能力。而
M2
型巨噬细胞表现为
:
低的递呈抗原的能力
;
能够分泌
IL-1
受体拮抗剂
(IL-1RA)
、
IL-10
和多种
趋化
因子，高表达精氨酸酶
(Arg)-1
、巨噬细胞甘露糖受体<
/p>
(MMR)
、清道夫受体
(scaven
ger
receptor)
等，产生很少的
< br>NO
和
IL-12
，主要参与细
胞生长、血管生成、免疫抑制、组织修
复和间质形成等过程。近年来，陆续有关于
TAM
活化表型鉴定的实验研究显示多种肿瘤的
发生发展中，
TAM
呈现出替代性活化的表型。章必成
[1]
在替代性活化的巨噬细胞促进小鼠
肺腺
癌淋巴管生成的实验研究中发现
:
人肺腺癌
TAM
除了表达巨噬细胞的标记物
CD68
外，
还表达
aaMphi
的标
记物
MMR
，而几乎不表达
caMph
i
的标记物
iNOS,
说明人肺腺癌<
/p>
TAM
的活化表型为替代性活化。郭强
[
2]
研究了不同类型的巨噬细胞对肿瘤生长的影响及其机制
发现
:
通过对从
4TI
荷瘤小鼠的肿瘤中分离到的巨噬细胞用
RT
–
PCR
及
FACS
检测其膜分子
的表达，证明<
/p>
4
周荷瘤小鼠的肿瘤巨噬细胞的主要为
M
2
型。
Hagemann
等
[3]
对
10
例卵巢
癌患者的标本和腹水分别进行免疫组化和流式细胞分析发现，间质
T
AM
均同时表达
CD68
和清道夫受体
，腹水中
CD68
和
MMR
双阳性巨噬细胞占
62.7%
，
< br>CD68
和清道夫受体双阳
性巨噬细胞占
66.3%
；共培养人卵巢癌细胞和巨噬细胞后，巨噬细胞表达
MMR
、清道夫受
体均上调，
分泌的细胞因子、
趋化因子和
MMP mRNA
表达均与卵巢癌细胞相似，
提示人卵
巢癌
TAM
可能呈替代性活化。在小鼠结肠腺癌和胶质瘤中，
Umemura
等
[
4]
认为
TAM
表达
CD1
1b+
、
CD11c+
、
Gr-1low
和
IL-4R
α
+
，能抑制
CD8+T
淋巴细胞增殖，还表达
CX3CR1
和
CCR2
，呈现出替代性活化的表型。郭巨江等
[
5]
共培养巨噬细胞与人乳腺癌细胞
SKBR3
的实验显示经典激活的单核细胞呈现出明显抑瘤效应
,
替代激活的单核细胞呈现出明显促肿
瘤效应。
2
、
TAM
与肿瘤生长。
2.1
分泌许多刺激肿瘤细胞增殖和生存
的因子
许多研究表明
TAM
可以分泌许多刺激肿瘤细胞增殖和生存的因子，包括
:
< br>表皮生长因子
（
EGF)
[6]
、血小板源性生长因子（
PDGF)
[
7]
、肝细胞生长因子（
HGF)
和碱
性成纤维细胞生
长因子
（
bFGF)<
/p>
[8]
。
敲除巨噬细胞的研究提示在体内
巨噬细胞的存在对各种实验性肿瘤的生
长是必需的
[9]
2.2
促进肿瘤血管生成
肿瘤的低氧环境可以诱导
TAM
高表达多种促血管
生成因子和生长因子，如血管内皮细胞生
长因子
(vEGF)<
/p>
、
TNF
一
a<
/p>
、
IL
一
8
和
bFGF
[10]
，并且可以表达多种血管生成调节酶，包括
基质金属蛋白酶
(
MMP)
和环氧化酶一
2 ( COX
一
2)
[11]
。国内陈鹏等在肺腺癌
标本的观察中
发现
:
组织中
TAMs
的分布与
MV
D-
微血管密度正相关
,
即
TAMs
浸润多的区域
,
微血管数增
多
[12
]
。与
Takanami<
/p>
等
[13
]
对肺
腺癌的研究结果相一致。
2.3
免疫逃逸
肿瘤可以通过多种机制有效地逃避免疫系统监视
,
这些机制
不仅涉及肿瘤细胞本身
,
如缺少
HLA
表达或
HLA
I
类
抗原转换
,
抗原处理缺陷和异常表达共刺激分子以及肿瘤细胞上
FAS
配体等
,
也可能与荷瘤宿主免疫反应功能受损有关。
[14]
等研究表
明荷瘤小鼠体内的髓系前体
细胞分泌转化生长因子
-
β
（
TGF
一
β
）的量增加。去除髓系细胞或体内阻断
TGF<
/p>
一
β
的作
用能够
防止肿瘤的复发
,
提示
TGF
一
β
在抑制肿瘤免疫
监视中是必需的。由
TAM
分泌的
TG
F
一
β
能够阻断抗原呈递细胞
DC
的成熟过程
,
从而抑制细胞和的激活。
3
、
TAM
与肿瘤的侵
袭与转移
3.1
基质重塑而使癌细胞
易于侵袭转移
肿瘤来源的蛋白能清除额外的细胞基质蛋白
< br>,
导致细胞基底膜分解
,
从而使
癌细胞易于侵袭。
TAMs
能产生相关酶
(
如金属蛋白酶、纤维蛋白溶酶、尿激酶型纤维蛋白酶原激活剂及其受
体
)
调整间质代谢
[15
]
。而这些酶的活性与肿瘤的侵袭性有关
,
如
MMP-2
在某些肿瘤与淋
巴结转移和肿瘤
的分期相关
[16]
3.2
促进肿瘤为淋巴管形成
淋巴管生成是肿瘤发生淋巴道转移的必需事件。
淋巴道转移是肿瘤发生
全身转移的初始步骤
,
提示肿瘤预后不良。
VEGF
一
C
、
< br>VEGF
一
D/VEGFR
一<
/p>
3
系统是首先被发现的促淋巴管形
成因子
及其受体的作用系统一方面，
巨噬细胞可阶梯式分化成淋巴管内皮细胞，
这些细胞初
期形成细胞集合体，
并发育成类桑甚小囊，
然后整合成芽生淋巴管。
另一方面，
在
动物实验
中发现巨噬细胞亚群可产生大量
VEGF
一
C
，导致局部原有淋巴管芽生。章必成等
[1]
根据
Kerj
aschki
的理论建立了体外
aaMphi
和淋巴管内皮细胞
(
lymphatic
en2dothelial
cell,
LEC)
共培养模型
,
证实了
L
EC
能在
TAM
分泌的
VEGF-C
诱导下增殖、迁移及管样结构形成
,
形成新生的微淋巴管。
在宫颈癌的
TAM
也可表达
V
EGF
一
C
、
VEGF
一
D
及其受体
VEGFR
一
3
，导致肿瘤淋
巴管的生成
[17]
，进而促进肿瘤通过淋巴管转移。袁虎勤<
/p>
[18]
在胃癌
TAMs
浸润与淋巴管形成的关系的研究中发现验证了
:TAMs
计数和微淋巴管密度
(LMVD)
在胃癌组
< br>织中明显高于胃粘膜良性活检组织，且
TAMs
计数与<
/p>
LMVD
呈正的直线相关。
3.3
其他途径
近年来研究显示楚，在一些原发性肿瘤组织中一氧化氮合成酶
NOS
的活性与肿瘤的恶性程
度呈正相关。
Jenkin S
等
[19]
报道转染
< br>NOS
基因的人结肠癌细胞系较其来源组织生长快，
而<
/p>
且血管化程度高。将转染
iNOS
基因的
结肠癌
DLD
一细胞接种裸鼠皮下，发现肿瘤生长速
度快于野生型及转染空白质粒
DLD
泣细胞，而且
瘤体中有大量新生血管生成，分泌
N0
的
DLD
一细胞形成的肿瘤侵袭性强。
宋平
[20]
研究了胰腺癌中
iNOS
的表达与
TAMS
计数之间
的关系发现
:
。淋巴结转移组的
iNOS
及
TAMs
表达均高于淋巴结未转移组，差别
有统计学
意义
(P<0.05)
。在胰腺癌中
iNOS
的表达和巨噬细胞计
数呈直线正相关关系
(Y=0.551
，
.
P<0.05)
，
提示
iNOS
的分泌与
TAMs
的浸润有着密切的关系，
且均与胰腺癌的转移有关。
结
合其他研究结果，其推测可能是癌细胞产生
iNOS
促进血管新生，诱导
TAMS
浸润，
< br>TAMS
也产生
iNOS
促进肿
瘤生长。
【参考文献】
【
1
】章必成
.
替代性活化的巨噬细胞促成小鼠肺腺癌淋巴管生成的实验研究
[D].<
/p>
重庆：第三
军医大学新桥医院全军肿瘤研究所
,2008.
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