雨的英文-leno
丙酮酸脱氢酶与肿瘤的防治
正常细胞的能量代
谢特点是使用葡萄糖在线粒体内进行氧化磷酸化
( OXPHOS)
,这种代谢方式既经济,效率也高。肿瘤细胞能量代谢的特点表现
在活跃地摄取葡萄
糖,进行有氧糖酵解。这种看上去很不经济的能量供给方式
对肿瘤细胞却是必需的,它既
为肿瘤细胞的不断生长提供能量,也为它们提供
了生物合成的原料。肿瘤细胞这种能量代
谢方式早在
20
世纪
20
年代就被德国
科学家
Otto War
burg
观察到,基于这一发现,
Warburg
提出假设
:
肿瘤细胞有氧糖
酵解的产生反映了线粒体呼吸链的破坏,而且,糖代谢的异常可视为肿瘤发生
的始动因素
。大多数体内肿瘤细胞及体外的转化细胞,在氧气充足的情况下,
依然呈现葡萄糖高摄取
率,增强的糖酵解代谢及代谢产物乳酸增加的这一现象
则是普遍存在,并被称之为
Warburg Effect
[1]
。而在
正常细胞中,
ATP
的产生主
要是通过
OXPHOS
,丙酮酸脱氢酶是连接糖酵解和
< br>Krebs
的纽带,作为细胞进入
三羧酸循环的关键限速
酶,在调节糖酵解和糖氧化磷酸化中起重要作用。因此,
丙酮酸脱氢酶的活性可能与肿瘤
的发生和发展有关系。
1
、丙酮酸脱氢酶的简介
丙酮酸脱氢酶(
PDH
),是由丙酮酸脱氢酶
p>
E1α
亚单位(
PDHA1
)和
E1β
亚单位(
PDHB
)基因编码的
α
和
β
亚基组成的结合硫胺素焦磷酸盐(
TPP
)的异
四聚体
[2]
。
Koike
等
[3
]
首先克隆和测序了编码人类
PDHE1α
和
E1β
亚单位的
cDNA
序列。
PDHA1
的基因组
< br>DNA
全长
15.92kB
,含
有
11
个外显子,位于
X
染色体短臂
上(
Xp22.1~22.2
)。其中含有保守的硫辛酸焦磷酸盐结合区,位于外显子
6
的
编码
195
氨基酸残基和外
显子
7
的编码
255
< br>氨基酸残基之间。此外,在
4
号染色体
< br>上有一段与
PDHA1
同源的无内含子的序列,主要在睾
丸组织表达。
PDHB
基因
位于
3p13~q23
,全长
1.5kB
,含有
10
个外显子。
在线粒体中,丙酮酸脱氢酶并不是单独存在的,而是以丙酮酸脱氢酶复合
体的形式存在。丙酸酸脱氢酶复合体(
pyruvate
dehydrogenase
complex
,
< br>PDHc
)
是定位在线粒体中的多酶复合物,
PDHc
包含
3
个催化
酶和
2
个调节酶,以及
3
个
辅因子和
1
个结合蛋白。
催化酶分别是丙酮酸脱氢酶(
E1
)、二氢硫辛酰胺转
乙酰酶
E2
和二氢硫辛酸脱氢酶
E3
。
E3
不是
PDHc
特定的,但是被其他两个丙酮
酸脱氢酶复合
物组份共享,从而
E3
活性不足通常有超越预期分离的丙酮酸脱
氢
酶复合体缺乏的后果。丙酮酸脱氢酶复合体的所有蛋白均是核编码的。高等生
物中丙酮酸脱氢酶复合体的快速调节主要是由
PDH
激酶(
PDK
)和磷酸酶
(PDP
)
介导
E1α
亚基可逆性磷酸化实现的,丙酮酸脱氢酶
E1α
亚基存在三个磷
酸化位点。
而细菌的
PDHc
活性主要
是通过别构效应来调节,
PDHc
缺陷导致代谢障碍,
组
织受损
[4]
p>
。
2
、丙酮酸脱氢酶复合体的功能
PDHc
是一组限速酶,
催化丙酮酸不可逆氧化脱羧转化成乙酰辅酶
A
,同
时
将
NAD+
还原为
< br>NADH
,使糖的有氧氧化与三羧酸循环和氧化磷酸化连接起来,
在细胞线粒体呼吸链能量代谢中起着重要的作用。丙酮酸脱氢酶复合体广泛存
在于微生物、哺乳动物及高等植物中,该复合体在有线粒体的任何生物细胞中
的能量产出方面都非常重要,
PDHc
缺陷将导致
一系列复杂的病理生理变化。
3
、肿瘤组织中丙酮酸脱氢酶的作用
温伯格效应是肿瘤细胞能量代谢的一个特征,形成了肿瘤细胞依赖细胞质
糖酵解生成
ATP
代替了线粒体氧化磷酸化的作用。虽
然糖酵解是一种产能效率
较低的过程,但对于肿瘤细胞来说却是一个有益的权衡,可能是
肿瘤细胞对化
疗和放射治疗抵抗的基础;同时使肿瘤细胞突变率增加,从而使肿瘤细胞的
侵
袭和转移能力也增强
[5]
。
肿瘤细胞偏向于糖酵解获取能量,部分是由于肿瘤细胞中
PDK
活性上调而
抑制了
PDH
的活性。研究显示通过二氯乙酸(
DCA
)靶向抑制
PDK
促进了肿瘤
细胞的代谢形式由糖酵解转化为氧化磷酸化并且抑制了肿瘤的生长。这一发现
显示
PDK/PDH
轴可能对肿瘤细胞的代谢生长起一定的作用
[6]
。另一研究显示与
癌旁组织相比,
PDK3
在结肠癌组织中的表达极大的增加,且
PDK3
的表达与缺
氧诱导因子
-
p>
1α(HIF
-
1α)
的表达呈正相关,其表达水平的高低与肿瘤的严重性和
无疾病进展生存具有相关性。
同时体外研究发现,结肠癌细胞系
PDK3
的表达是
由
HIF-
1α
控制且对
缺氧诱导细胞耐药起到一定作用,这也解释了为什么
PDK3
过
表达的患者容易出现治疗失败。而下调
PDK3
的表达减低了细胞在缺氧条件下的
生存率并且减弱了缺氧诱导的乳酸产生和药物
耐药
[7]
。这均说明了在肿瘤组织
及
细胞中丙酮酸脱氢酶激酶活性增高或降低与肿瘤的恶性表型具有一定的相关
性。另一项研
究也提示缺氧调节的
PDK3
的过表达极大抑制了细胞的凋亡并
增加
了对顺铂或紫杉醇的耐药。而敲除
PDK3
抑制了缺氧诱导的糖酵解且增加了肿瘤
细胞对顺铂、紫杉醇、奥沙利铂等抗癌药
物的敏感度
[8]
。这些结果显示
PD
K3
或
PDH
与缺氧诱导的药物耐药相
关并且可能是一个潜在的新的提高化疗疗效和克
服药物耐药的靶点。
有氧糖酵解与肿瘤的恶性表型及较差临床预后的相关性国内外文献已有不
少报道,但它们之间的机制联系却鲜有报道。缺氧诱导因子(
hypox
ia-inducible
factors
,
HIFs
)被认为在调节肿瘤细胞的糖代谢代谢转换中起一定作用。
McFate
等
[9]
发现在头颈部鳞癌中,使用<
/p>
shRNA
下调
PDK-1
,恢复
PDHc
的活性,
能
够减低肿瘤的生长和侵袭能力,同时
HIF-
1α
的表达也降低。
PDK-1
可能是
< br>HIF-
1α
的调节蛋白,
HI
F-
1α
与肿瘤细胞的干性程度具有一定相关性
[10-11]
,因此
我们
推断丙酮酸脱氢酶缺乏或活性降低可能与肿瘤的恶性表型及干性程度相关。
Zhao
p>
等
[12]
同样研究了
HIF-
1α
与
PDK
及
PDH
之间的相互关系。该研究显示缺氧通
p>
过上调
HIF-
1α
诱导了
PDK3
的表达,从而促进了代谢从线粒体氧化呼吸向
糖酵解
的方式转变。而
PDK
作为
p>
PDHc
活性的主要调节者,间接表明了
P
DH
与
HIF-
1α
< br>和
肿瘤干细胞可能具有潜在的相关性。肿瘤组织中
PDK
-1
的过表达引起了代谢由
有氧氧化向糖酵解的转换,而对于正
常高表达
PDK
的组织,却未出现这种代谢
的转换
[13]
。
在正常细胞中,能量的获取主要依靠
OXPHOS
,
最新的研究表明
[14]
,
PDC
p>
的核心部分由
PDP1
和
< br>PDHA1
组成,
PDP1
和<
/p>
PDHA1
的
Lys
只保持由
SIRT3
引起的
基本的
乙酰化水平,
ACAT1
和
PDK1<
/p>
不是
PDC
的组成部分,在
PDC
中出现的几
率相对较低;相反,在癌细胞中,
能量的获取主要依赖糖酵解,
EGF
在细胞高
< br>表达,刺激细胞诱导
EGFR
激活,
Tyr
激酶信号上调,
PDP1
的
Y381
发生磷酸化,
导致
SIRT3
解离,
ACAT1
被补充上去与
PDP1
结合,使
P
DP1
的
K202
和
< br>PDHA1
的
K321
乙酰化,
从而导致
PDP1
从
PDHA1
上解离下来,然后
PDK1
与
PDHA1
结合,
这时
PDC
的核心部分由失活的
PDHA1
和
p>
PDK1
组成。最终
PDC
的活性被抑制。
PDC
活性被抑制导致癌细胞代谢途径
改变,更多的依赖于糖
酵解。研究结果表
明,干扰
PDHA1
和
PDP1<
/p>
的
Lys
乙
<
/p>
酰化或者使
ACAT1
表达沉默,就会使
细胞从依
赖于糖酵解途径转
向
OXPHOS
,从而使细胞维持在正常的
AT
P
水平和增殖水平。
在这项研究中,
ACAT1
促进糖酵解和肿瘤细胞生长的信号是
通过
PDP1
和
PDHA1
传导的,因此,
ACAT1-PDP1
-PDHA1
信号通
路是一个有前景
的抗肿瘤
的靶标
(
如下图
)
。
4
、抑制丙酮酸脱氢
酶的途径
4.1
化学抑制剂
4
个丙酮酸脱氢酶激酶的异构体和
2
个丙酮酸磷酸化酶异构体控制了
PDHc
的
活性状态。两者联合作用的磷酸化
-
去磷酸化循环决定了激
活的、非磷酸化丙酮
酸脱氢酶的比例。通过抑制
PDK
的活性来增加
PDHc
复合体的活性是糖尿病、
心
脏疾病治疗的药物靶点,最近也应用到了肿瘤中
[15]
p>
。目前丙酮酸脱氢酶激酶
1
、
2
、
3
被鉴定为肿瘤抗糖酵
解治疗的潜在靶点。
丙酮酸脱氢酶主要是在丙酮酸脱氢酶复合体中存在,通过直接靶向该酶以
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