swimmerHIF-1作为作用靶点的肿瘤临床治疗研究

）结构的碱性蛋白，其后紧随

PAS

（

Per-ARNT- Sim

）

区域，

bHLH

和

PAS

区域主要介导异源二聚体的 形成，

以及负责与

DNA

的缺氧反应元件（

hypoxia response ele ments

，

HRE

）结合

，另外在

C

端具 有一个或多个

反式激活域

（

trans -activation domains

，

TAD

，

负责与转录起始复合物结合参与转录活化

[5]

。

HIF-1

α

的

C-TAD

与

N-TAD

之间

< br>576

～

785

位氨基酸序列 为抑制结构域，

能降低

TAD

的

活性，

在常氧细胞中该抑制明显。

另外，< /p>

HIF-1

α

还包含两个核定位信号

（

nuclear localization

signal

，

< br>NLS

）

：

N-

端核定位信号和

C-

端核定位信号，

< br>C-NLS

在

HIF-1

α< /p>

核定位方面发挥更

为重要的作用。

HIF-1

α

常氧状态下极不稳定，

半衰期小于

5

～

10

分钟，

Huang LE

等

[6]1998

年发现，

在

HIF-1

α

401

～

603

区域，

有一个氧依赖降解区

（

oxygen-dependent degradation

domain

，

ODD

）

N-TAD

重合，负责

的降解。当环境氧的浓度超过

5%

时，通过激活泛素–蛋白酶体路径，作用于

HIF-1

α

的

ODD

区，使其迅速降解。如果截去

ODD

区，

可以使

HIF-1

α

在有氧状态下保持稳定，

并且仍可与

ARNT

形成二聚体及与

DNA

结合，此时即使环境不缺氧，它也具有完整的转录活性。

HIF-1

羧基端含有

PEST

–样基

序，

因富含脯氨酸、

丝氨酸和苏氨酸，

其主要作用是加速常氧 下

ODD

介导的

HIF-1

α

蛋白经泛素–蛋白酶复合体途径降解。

HIF-1

HIF-l

β

< br>

与细胞的多种

功能有关而不仅限于

O2

代谢，

HIF-1

α

< br>

则仅与

O2

代谢有关。

HIF-1

β

在 细胞中组成性表

达，而

α

亚基是

HIF-1

的调节和活性亚基 。

HIF-1

α

蛋白常氧状态下极不稳定，但能在缺

氧条件下保持稳定，并且是组织缺氧的内在标志

[7]

。

2 HIF-1

调节肿瘤血管生成的相关机制

< br>大量的研究表明，

在多数恶性肿瘤组织内，

HIF-1

都有一定程度的表达，

然而，

HIF- 1

在

不同肿瘤中高表达的机制不尽相同，而这些不同的机制下 诱导的

HIF-1

的表达参与了肿瘤

的不同的恶性生物学行为。

Birnal

等

< br>[8]

进一步研究发现

HIF-1

α

的表达亦与肿瘤细胞的增

殖、浸 润及转移能力相关，其表达越高，

预后越差。

大量新生血管形成 及糖酵解增强是实质

性恶性肿瘤的两个主要特征，

正是这两个特 征使得肿瘤细胞能够适应缺氧环境。

HIF-1

下游

基因既参与血管生成，

又参与无氧糖 酵解，

因此，

HIF-1

在瘤细胞适 应缺氧环境过程中起中

心介导作用，是诱导肿瘤血管生成的核心分子

[9]

。

HIF-1

调节血管生成的主要机制可分为

VEGF

依赖途径和

VEGF

非依赖途径两类。

2.1 VEGF

依赖途径

HIF-1

通过诱导

VEGF

表达，特异地结合位于血管内皮细胞上的特异受体

Flt-1

和

KDR

，促进内皮细胞生长，增加血 管通透性，进而促进血管生成。

VEGF

是血管生长的主

要因子，

各种类型细胞中

VEGF

的表达随氧气浓度的降低而升高，

如低氧培养的细胞

< br>VEGF

mRNA

水平和蛋白明显升高，恢复正常氧 张力时则回降；坏死区周围肿瘤细胞的

VEGF

mRNA

呈高度表达，说明局部低氧是肿瘤微环境内

VEGF

基因表达的主要诱因。

Maxwell

等

[10]

在小鼠皮下种植

HIF- 1

β

突变的肝癌细胞，

发现移植瘤生长缓慢，

免疫组化示微血管

密度显著减 少，采用原位杂交技术发现

VEGF mRNA

表达近缺失。

Ravi

等