大学国庆-大学国庆
㈣２００８中国药理学会
＼！尉∥药学发展前沿论坛
新型非黄嘌呤类腺苷Ａ１受体拮抗剂的研究
王勃王好山李伟章刘茵苏瑞斌恽榴红李锦
军事医学科学院毒物药物研究所，北京，１００８５０
腺苷是一
种重要的内源性生理功能调节剂，其通过Ａ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂ和Ａ３等四种受
体亚型参
与机体正常和病理过程的调节。腺苷受Ａ１体拮抗剂由于具有改善肾血流加强
利尿，保持
肾小球滤过率，不引起尿钾排泄，能够维持电解质稳态的独特优势，成为研
制抗心衰利尿
药物的一个新方向。
目的：本研究通过对文献报道的腺苷Ａ１受体拮抗剂进行系统的构效
关系分析，利
用计算机模拟技术分析高亲和力活性化合物的受体结合模式，获得对腺苷Ａ
１受体具有
拮抗作用的高亲和力全新化学结构类型先导化合物分子模版，筛选出多个特异
性的腺
苷Ａ１受体拮抗剂。方法：对文献报道的腺苷Ａ１受体拮抗剂进行系统的构效关系
分
析，利用计算机模拟技术对文献报道的高亲和力的活性化合物进行受体结合模式分
析，迭加形成了初步的药效团模型，在此基础上通过液相平行合成策略合成了结构新
颖的非黄嘌呤类吡唑并【４，３．ｃ】喹啉．３．酮化合物库（８９个化合物），采用体外受体结
合实验
和【３５ＩＳ．ＧＴＰｒｓ结合试验方法对化合物库进行了活性评价。结果：从８
９个全新结构化合
物中发现了多个对腺苷Ａ１受体具有拮抗作用的高亲和力的化合物，其
中获得２个对腺
苷Ａ１受体具有拮抗作用的极高亲和力化合物，化合物６９（Ｋ；Ｏ．０
８＋０．１ｎＭ）和化合物
４４（Ｋｉ＝５．９＋０．４ｎＭ），亲和力高于国外正处于
临床试验ＩＩ．ＩＩＩ期的候选化合物１０倍以
上，具有高效药物的潜能。结论：我们已
经获得对腺苷Ａ１受体具有拮抗作用的高亲和
力全新化学结构类型先导化合物分子模版，
通过研究以期发现非黄嘌呤类高选择性腺
苷Ａ１受体拮抗剂，能够促进以腺苷受体为靶标
的具有自主知识产权的新药的发现。
蛋白质组学与高通量药物筛选
王海娣，杜冠华，刘艾林
中国医学科学院北京协和医学院，药物研究所国家药物筛选中
心，北京１０００５０
高通量药物筛选技术形成于２０世纪８０年代，该技术以随机筛选
为基础，可对大
量样品进行筛选，实践至今该技术体系不断发展和完善，已成为目前寻找
新药的重要
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