空军大学-空军大学
维普资讯
２００８年第２８卷
第２期，２３４￣２３９
有机
化学
Ｃｈ
ｉ
ｎｅｓｅ
Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ
Ｏｒ
ｇａｎｉ
ｃ
Ｃｈｅｍｉ
ｓ仃ｙ
、ｂ１
．２８．２０ｏ８
Ｎｏ．２，２３４～２３９
?
研究论文?
３－
（
４－
取代一哌嗪－１－
基甲基）
一１，
２，
３，
９－四氢咔唑－
４－
酮衍生物的合 成与
止吐活性研究
徐启贵
刘天渝
田 睿
马德银易
李勤耕
（
重庆医科大学药学院
重庆
４０００１６）
（
西南合成制药股份有限公司 重庆４０１
１４７）
摘要
以１，
３一
< p>环己二酮（１）为起始原料，一个羰基与盐酸苯肼发生缩合反应生成１
，
３一
环己二酮单苯腙（
２）
，２在ｚｎｃｈ催化下 < /p>
通过分子内环合、重排反应得到１，
２，
３，
９．四氢咔唑Ｉ
４．
酮（
３）
，３的甲基化物４ 在冰醋酸中经Ｍａｎｎｉ
ｃｈ反应获得其３一
二甲胺甲
基物５，５与哌嗪类化合物通过亲核取代反应合成了９个未见文献报道的３一
（
４ 一
取代一哌嗪一
１一
基甲基）
一１
，
２，
３，
９一
四氢咔唑－
４一酮
衍生物６ａ￣６ｉ
．所有合成的新化合物均经元素分析、红外光谱、质 谱和核磁共振光谱证明其结构；初步药理试验采用顺铂
诱导的大鼠干呕模型研究了新化
合物的止吐活性，结果表明部分新化合物活性与昂丹司琼相当、
关键词
５－
ＨＴ，受体拮抗剂；１，
２，
３，
< p>９一四氢咔唑－４一
酮；Ｍａｎｎｉ
ｃｈ反应：止吐
Ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉ
ｓ ａｎｄ
Ａｎｔ
ｉ
ｅｍｅｔ
ｉ
ｃ
Ａｃｔ
ｉ
ｖｉ
ｔ
ｙ
ｏｆ
３－（
４－
Ｓｕｂｓｔ
ｉ
ｔ
ｕｔ< /p>
ｅｄ－
ｐｉ
ｐｅｒ
ａｚｉ
ｎ－１－< /p>
ｙｌ
ｍｅｔ
ｈｙ１
）
－１，
２，
３，
９－
ｔ
ｅｔ
ｒ
ａｈｙｄｒ
ｏ－
ｃａｒ
ｂａ ｚｏｌ
－
４－
ｏｎｅ Ｄｅｒ
ｉ
ｖ ａｔ
ｉ
ｖｅｓ
ＸＵ，Ｑｉ
．Ｇｕｉ
。
ＬＩＵ，Ｔｉ
ａｎ．ｙｕａ
ＴＩＡ Ｎ，Ｒｕｉ
。
ＭＡ，Ｄｅ．Ｙｉ
ｎ
< p>ＬＩ，Ｑｉｎ．
Ｇｅｎｇ ，
（<
/p>
Ｓｃｈｏｏｌ
ｏ
ｆＰｈａｒ
ｍａ ｃｙ，Ｃｈｏｎｇｑｉ
ｎｇ
Ｍｅｄｉ
ｃａｌ
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ｉ
ｔ
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< p>ｎｇ４０００１６）
（
Ｓｏｕ ｔ
ｈｗｅｓｔ
Ｓｙｎｔ
ｈｅｔ
ｉ
ｃ
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ｉ
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Ｃｏｒ
ｐｏｒａｔ
ｉ
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Ｌｉ
ｍｉ
ｔ
ｅｄ，Ｃｈｏｎｇｑｉ
ｎ ｇ
４０１
１
４７）
Ａｂｓｔｒａｃｔ
Ｏｎｅ ｏｆ
ｔ
ｈｅ ｔ< /p>
ｗｏ
ｃａｒｂｏｎｙｌ
ｇｒｏｕｐｓ
ｏｆ
ｓｔ
ａｒｔ
ｉ
ｎｇ ｍａｔ
ｅｒ
ｉ
ａｌ
１，
３一
ｃｙｃｌ
< p>ｏｈｅｘａｎｄｉｏｎｅ（１）ｗａｓ ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ ｗｉ
ｈ
ｔ
ｐｈｅｎｙｌ
ｈｙｄｒａｚｉ
ｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌ
ｏｒ
ｉ
ｄｅ
ｔ
ｏ ｆｏｒｍ
ｍｏｎｏｐｈｅｎｙｌ
ｈｙｄｒ
ａｚｏｎ ｅ（
２）．１，
２，
３，
９－
ｔ< /p>
ｅｔ
ｒａｈｙｄｒｏ－
ｃａｒ
ｂａｚｏｌ
< p>－４－
ｏｎｅ（
３）ｗａｓ
ｐｒｅｐａｒｅｄ ｆｒｏｍ ２ ｔｈｒｏｕｇｈ ｃｙｃｌ
ｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ ｉｎ ｔ
ｈ
ｅ ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆ
ＺｎＣ１２．Ｔｈｒｏｕｇｈ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｒｅａｃ－
ｔ<
/p>
ｉ
ｏｎ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ ３ ｉ
ｓ
ｃｏｎｖｅ ｒｔ
ｅｄ ｔ
ｏ ９－
ｍｅｔ
ｈ
ｙ ｌ
一１，
２，
３，
９－
ｔ
ｅｔ
ｒａｈｙｄｒｏ—
ｃａ
ｒ
ｂａｚｏｌ< /p>
一
４一
ｏｎｅ（
４）．３－
Ｄｉ
ｍｅｔ
ｈｙｌ
ａｍｉ
ｎｏｍｅｔ
ｈｙｌ
－
ｓｕｂｓｔ
ｉ
ｔ
ｕｔ
ｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄ（５）ｗａｓ
ｓ
ｙｎｔ
ｈｅｓｉ
ｚｅｄ ｆ
ｒ
ｏｍ ４ ｂｙ Ｍａ
ｎ
ｎｉ
ｃｈ ｒ
ｅａｃｔ
ｉ
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ａｃｉ
ａｌ
ａｃｅｔ
ｉ
ｃ ａｃｉ
ｄ．Ｎｉ
ｎｅ ｎｏｖｅｌ
３一（
４一
ｓｕｂｓ
ｔ
ｉ
ｔ
ｕｔ
ｅｄ—
ｐｉ
ｐｅｒａｚ ｉ
ｎ一１一
ｙｌ
ｍｅｔ
ｈｙ１
）一 １，
２，
３，
９一
ｔ
ｅｔ
ｒ
ａｈｙｄｒｏ—ｃａ
ｒ
ｂａｚｏｌ
一
４一
ｏｎｅ ｄｅｒ
ｉ
ｖａｔ
ｉ
ｖｅｓ
６ａ￣６ｉ
ｗｅｒｅ ｓ
ｙｎｔ
ｈｅ－
ｓｉｚｅｄ ｖｉａ ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｉｃ ｓｕｂｓ
ｔｉｔｕｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｏｆ ５ ｗｉｔ
ｈ
ｐｉｐｅｒａｚｉ
ｎｅｓ．Ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｏｆ ａｌｌ
ｔ
ｈ< /p>
ｅ ｔａ
ｒ
ｇｅｔ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ
ｗｅｒｅ
ｄｅｔ
ｅｒ
ｍｉ
ｎｅｄ
ｂｙ ｅｌ
ｅｍｅｎｔ
ａｌ
ａ
ｎ
ａｌ
ｙｓｉ
ｓ，Ｉ
Ｒ，ＭＳ，
Ｈ ＮＭＲ < /p>
ａｎｄ”Ｃ ＮＭＲ ｓｐｅｃｔ
ｒａ．Ｔｈｅ
ｒｅｓｕｌ
ｔ
ｓ
ｏｆ
ｐｒ
ｅｌｉ
ｍｉ
ｎａｒ
ｙ
ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ
ｔｅｓｔ ｓｈｏｗ ｔｈａｔ ｐａｒｔ ｏｆ ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ
ｃｏｍｐｏ ｕｎｄｓ ｈａｖｅ ａｎｔｉｅｍｅｔｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｃｏｍｐａ
ｒ
ａｂｌｅ ｔｏ ｔ
ｈ
ａｔ ｏｆ
ｔｈｅ ｃｏｎｔｒ
ｏｌ
ｏｎｄａｎｓｅｔ
ｒｏｎ．
Ｋｅ
ｙｗｏｒｄｓ ５一ＨＴ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ；１，
２，３，
９一ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ—ｃａ
ｒ
ｂａｚｏｌ一４一ｏｎｅ；Ｍａ
ｎ
ｎｉｃｈ ｒｅａｃｔｉｏｎ；ａ
ｎ
ｔｉ
ｅｍｅｔｉｃ
昂丹司琼（
Ｏｎｄａｎｓ
ｅｔ
ｒｏｎ，Ｓｃｈｅｍｅ １）
，化学名为９一甲
基一３一
（
２一甲基一咪唑一１一基甲基）
一１，
２，
< p>３，９．四氢咔唑 ４一酮盐
酸盐二水合物，是葛兰素公司
１９９０年投放国际市场的
第一个高选择性
５一
ＨＴ３受体拮抗剂…，临床上成功地用
于缓解由顺铂、非顺铂和放射治疗引起的恶心
、呕吐，其
耐受性好、副作用发生率低、不引起锥体外系反应 ，是
现在临床使用最多的止吐药之一．
Ｅ—
ｍａｉ
ｌ
：ｌ
ｉ
ｑｉｎｇｅｎｇ＠ｃｑｍｕ．
< p>ｅｄｕｃｎ
Ｒｅｃｅｉ
ｖｅｄ
Ｍａｒ
ｃｈ
３０，２００６；ｒｅｖｉ
ｓｅｄ Ａｕｇｕｓｔ< /p>
８，２００７；ａｃｃｅｐｔ
ｅｄ
Ａｕｇｕｓｔ
２９，２００７
维普资讯
Ｎｏ．２
徐启贵等：３一
（
４一取代一哌嗪一 １一
基甲基）
一１，
２，
３，
９一 四氢咔唑一
４一
酮衍生物的合成与止吐活性研究
Ｏ <
/p>
２３５
ｃＨ 一
ｃＨ２一Ｎ
Ｈ３
‘
Ｈｃ
ｚ
２ｏ
１
结果与讨论
１．
１
化合物的合成
化合物
２～５合成路线主要参照了文献方法，分析 < /p>
ｌ
ＣＨ３
．
Ｏｎｄａｎｓｅｔｒ
ｏｎ
综合了文献
所报道的各条路线的优点，并进行了部分的
改进．
< br>Ｓｃｈｅｍｅ１
在文献路线一中，邻溴苯胺的成本较高，如自行合
继昂丹司琼之后，一系列５一ＨＴ３受体拮抗剂被开发，
但止吐活性增加并不明显．５一
ＨＴ３受体拮抗剂构效关系
研究表明，
其基本药效结构含有芳环、与芳环共平面的
成，则需要经过溴苯硝化后还原或乙酰苯胺
溴化水解，
其不同取代位置的产物难于分离纯化，且乙酰胺基由于 <
/p>
其位阻因素使取代较多地发生在对位，导致影响产率；
< br>使用三氟醋酸进行环合反应，由于三氟醋酸价格昂贵，
腐蚀性强
，致使生产成本高，同时对设备有特殊要求而
导致操作复杂；而甲基化试剂
差，会在Ｎ上发生两次甲基化．
在文献路线二中，使用了价廉的盐酸苯肼为缩合试
羰基和一个碱性
中心【
３
】
．为了提高此类药物的生物利用
度、增强其止吐活性，考虑到哌嗪具有广泛的生理活性，
并且引入
哌嗪基能改善分子的脂水分配系数，因此设计
合成了侧链为哌嗪取代的咔唑酮类新衍生
物
６ａ￣６ｉ．
综合文献报道，关键中间体５的常用合
成路线主要
有两条：一是以
１，
３一环己二酮与邻溴苯 胺为起始原料，
经缩合、环合 ，
～、甲基化、氨甲 基化 ］
（
Ｍａｎｎｉ
ｃｈ反应）
制得；二是以
１，
３一
环己二酮与盐酸苯肼为起始原料 ，经
剂，用（ＣＨ３
）
２ＳＯ４代替昂贵的ＣＨ３
Ｉ进行甲基化反应，具
有明显的优势；但未能克服使用环合试剂三氟醋酸的
局
限．
缩合【
８
< p>】、环 ９
】
、甲基化、氨甲基化制得．
< /p>
本文则以第二条合成路线为基础进行了改进，以
１，
甲基化、氨
甲基化得到咔唑酮Ｍａｎｎｉ
ｃｈ碱（
５）
，以５作为
关键中间体，用哌嗪取代咔唑酮Ｍａｎｎｉ
ｃｈ碱的二甲胺基
< br>得到目标化合物．具体合成路线见Ｓｃｈｅｍｅ
２．
< br>本文研究了在环合反应步骤中，用ＺｎＣＩ
２作为催化
剂代替腐
蚀性强、价格昂贵的三氟醋酸 ；用冰醋酸代
替乙酸乙酯为溶剂进行Ｍａｎｎｉ
ｃｈ反应，反应仅需４
ｈ，产
率达到９０％（文献【
７】
报道乙酸乙酯为溶剂，反应时间１５
ｈ，产率
．文献【１０】以吗啉代替盐酸二甲胺在醋酸
中进行Ｍａ
ｎｎｉ
ｃｈ反应，回流ｌＯ ｈ，收率
８７．
２％：本文用
盐酸二甲胺在醋酸中进行Ｍａｎｎｉ
ｃｈ反应，效果相当．
Ｏ
Ｏ
Ｃ６Ｈ５ＮＨＮＨ２?ＨＣＩ
ｃ。Ｈ
一Ｚｎ
ＣＩ
２
Ｈ
（０Ｈ３）
２Ｓ Ｏ４
（ＣＨ３）
２ＮＨ?ＨＣＩ
（ＣＨ２０）
ｎ
ＣＨ３
２
３
Ｏ
厂—＿＼
４
Ｏ
厂—＿＼
ＨＮ
Ｎ—Ｒ
ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）
２
！：
——
２
一Ｎ
Ｕ Ｒ
< p>ＣＨ３
６
ＣＨ３
< p>
５
６ａ：一ＣＨ３
６ｇ：
< p>
６ｂ：一ＣＨ２ＣＨ３
。
６ｈ
：
６ｃ：一ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ
Ｎ
Ｈ３ＣＯ
Ｓｃｈｅｍｅ２
维普资讯
２３６
有机
化学
、ｂ１< /p>
．２８．２００８
化合物６ａ￣６ｉ的合成使用通法，由４．
质联用仪测定，直接进样；元素分析用Ｅｌ
ｅｍｅｎ ｔ
ＡｎＭｙ￣ｒ
ＭＯＤ．１
１０６ 元素分析仪测定．
代化合物５侧链上的二甲胺基，反应的选择性和收率
均
较高．
所设计合成的化合物均未见文献报
道，所有样品均
已通过Ｉ
Ｒ，
Ｈ ＮＭＲ，¨Ｃ Ｎ ＭＲ，ＭＳ及元素分析确证．在
２．
１
１，
３一
环己二酮单苯腙（
２）的合成
将１０
ｇ（
０．
０９
ｍｏ１
）１，１３ ｇ （
０．
０９
ｍｏ１）
盐酸苯肼，７．
< p>２ｇ
（
０．
０９ ｍｏ１
）醋酸钠，５０
ｍＬ
９５％乙醇和１５０
ｍＬ水投 入反应
Ｈ ＮＭＲ谱中，氢化咔唑环４位羰基与吲哚环共平面，
所以２位亚甲基ｄｅ键扭转困难，ａ键化学位移在较低场，
瓶中，搅拌２０ ｍｉ
ｎ，过滤，滤饼用９５％乙醇洗涤，干燥，
得１５．
３
ｇ白色粉状固体，产率８５％，ｍ．
< p>Ｐ．１６８～１７８℃（文
ｅ键化学位移在较高场，为该类化合物
的特征峰．氢化
献值【
６］
：１８９～１９２℃）．< /p>
咔唑环
３位碳上的氢与相连的亚甲基上的氢组成
ＡＢｘ（或ＡＭＸ）系统，但常淹没于其它脂肪氢的吸收峰
２－
２ １，
２，
３，
９－
四氢咔唑－
４－酮（
３）的合成
中，峰形不易辨别．
将６．
１
ｇ（
０．
０３
ｍｏ１
）２溶于５０
ｍＬ醋酸于ＺｎＣ１
２催 化
１－
２
化合物６ａ￣６ｉ的止吐活性
下加热回流
５ ｈ，减压蒸馏除去溶剂，残留物中加冰水
８
０ ｍＬ，过滤，用乙腈洗涤，得２．
８ ｇ淡黄色产物，产率
初步药
理学实验结果显示各目标化合物在高剂量
５１％，ｍ．
Ｐ．２２２￣２ ２４℃（文献值 ：２１９￣２２１℃）．
（
８．
０ ｍｇ＆ｇ）时对延长大鼠干呕的潜伏期和减少干呕次数
的效果优于低剂
量（２．
０ ｍ￣
／ｋｇ）
．在低剂量（
２．
０ ｍｇ＆ｇ）时，
２．
３ ９．甲基．< /p>
１，
２，
３，
９．四氢咔唑－
４．< /p>
酮（
４）的合成
只有目标化合物６ｉ显示出与盐酸昂丹司
琼阳性对照组相
将１８．
５ ｇ（
０．
１
ｍｏ１
）３溶于１８０
ｍＬ丙酮中，加入２ ５
ｇ
似的活性，而在高剂量（８．
０ ｍ￣
／ｋｇ）时，目标化合物
６ａ～
（
０．
２ ｍｏ１
）
硫酸二甲酯及５０ ｍＬ
４０％氢氧化钾液 ，搅拌２０
６ｃ，６ｈ，６ｉ都显示出与盐酸昂丹司琼阳性对照组相似的活
ｍｉ
ｎ后过滤，水洗，干燥，得１８．
８
ｇ黄色 产物，收率９４％，
性，这提示目标化合物６ａ￣６ｃ，６ｈ，６ｉ可
能具有止吐活性，
ｍ．
Ｐ．１９６～１９９℃（
文献值【
５Ｊ
．１７８～１８３℃）．
其中目标化合物６ｉ的止吐效果最为显著（
Ｔａｂｌ
ｅ １）．
２＿
４ ９－甲基一
３一二甲胺基甲基一１，< /p>
２，
３，
９－四氢咔唑－４－酮（
５）
的合成
２
实验部分
将８
ｇ（
０．
０４
ｍｏ１
）４，３．
８
ｇ（
０．
０４６
ｍｏ１
）
盐酸二甲胺，１．
５
ｇ（
０．
０５ ｍｏ１）
多聚甲醛，２００ ｍＬ冰醋酸置反应瓶中，加热
熔点用
ＹＩ
．３熔点仪测定，温度计未经校正；红外
回流４ ｈ，减压蒸去冰醋酸，加入２００ ｍＬ水，水层用氨
光谱用Ｎｉ
ｃｏｌ
ｅｔ
Ｉ
ｍ ｐａｃｔ
４００红外光谱仪测定（
ＫＢｒ压片）
；核
水碱化，析晶，过滤，水洗，干燥，得９．
２ ｇ淡黄色产物，< /p>
磁共振氢谱和碳谱用Ｂｒ
ｕｃｋｅｒ
Ａ Ｍ．
３００型核磁共振仪测
收率９０％，ｍ．
Ｐ．１２ ４～１２８℃（
文献值
引：收率６７％，ｍ．
Ｐ．
定，ＴＭＳ为内标，ＣＤＣ１
３为溶剂；ＥＩ
ＭＳ 用岛津ＱＰ
５０００气
１３１～１３２℃１．
表１
各组大鼠干呕潜伏期和干呕次数
Ｔａｂｌ
ｅ １ Ｔｈｅ ｌ
ａｔｅｎｔ
ｐｅｒｉｏｄ ｔ
ｏ
ｒｅｔ
ｃｈｅｓ ａｎｄ ｔ
ｈｅ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｏｆ
ｒｅｔｃｈｅｓ ｏｆ
ｇｒｏｕｐｓ（
±ＳＤ，ｎ＝６）< /p>
。Ｐ＜０
．
０１，ｃｏ
ｍｐａｒｅｄ
ｗｉ
ｔ
ｈ ｓ
ａｌ
ｉ
ｎｅ ｇｒｏｕｐ；
Ｐ＜０
０５，
Ｐ＜０ ．
０１
ｃｏｍｐａ
ｒ
ｅｄ
ｗｉ
ｔ
ｈ ｏｎｄａｎｓｅｔ
ｒｏｎ ｇｒｏｕｐ