大学取名-大学取名
·
688
·
国际药学研究杂志
年
8
月
第
43
卷
第
4
期
J
Int
Pharm
Res
，
Vol.43
，
No.4
，
August
，
2016< /p>
哌马色林的合成研究进展
甘
润，
胡 湘南
*
［
摘要
］
哌马色林
（
匹莫范色林，
pimavanserin
，
Nuplazid
）
是选择性靶向
5
-
HT
2A
受体药，
由美 国
Acadia
Pharmaceuticals
公司
< p>研制，
2016
年
4
月
29
日获
FDA
批准用于治疗帕金森病
（
PD
）
患者所经历幻觉和妄想等精神症状。本文综述了近年来文献报道< /p>
的该药合成方法，
并对其优缺点进行评述。
［
关键词
］
哌马色林；
合成；
5
-
HT
2A
受体药物；
帕 金森病
［
中图分类号
］
R916
［
文献标志码
］
A
DOI
：
10.13220/.2016.04.019
［
文章编号
］
1674
-
0440
（
2016
）
04
-
0688
-
04
Advances
in
synthesis
of
pimavanserin
GA
N
Run
，
HU
Xiang
-
nan
*
（
Department< /p>
of
Pharmacy
，
Chongqing
Medical
University
，
Chongqi ng
，
400016
）
［
Abstract
］
Pimavanserin
（
Nuplazid
）
is
a
drug
of
selective
targeting
5
-
HT
2A
receptor
，
developed
by
Acadia
Pharm aceuticals.
In
April
29
< p>，2016
，
it
was
ap proved
by
FDA
for
the
< p>treatmentof
Parkinson′s
disea se
（
PD
）
patients
e xperiencing
mental
symptoms
cent
years
and
their
advan tages
and
disadvantages.
suc
h
as
hallucinations
and
de lusions.
In
this
paper
，
we
summarize
the
synthetic< /p>
methods
of
pimavanserin
pu blished
in
literature
in
r e?
［
Key
words
］
pimavanserin
；
synthesis
；
< p>drugof
5
-
HT
2A
receptor
；
Parkinson′s
diseases
帕金森病
（
parkins on′s
disease
，
PD
）
是一种慢性
中枢神经退行性疾病，
临床表现为震颤、
运动 迟缓、
肌强直以及姿势保持反射障碍
［
1-2< /p>
］
。
目前全球
PD
患者为
700
万～
1000
万，
中 国为
260
万，
居世界第
一。＞
40%
PD
患者伴有帕金森性精神病，
其特征为
< p>幻觉和妄想
［
3
］
。目前，
仅低剂量氯氮平
（
多巴胺受体
拮
抗剂）
用于治疗帕金森性精神病，
但存在严重的
副作用<
/p>
［
4
］
。大多数抗精神病药不适合
用于治疗帕金
森性精神病，
因为其作用机制多为拮抗多巴胺受
< p>体
［
5
］
，
而多巴胺也是治疗
PD
的主要靶标，
阻断大脑
< p>中多巴胺，
可导致
PD
患者病情加重
［
6
］
。
哌马色林
（
匹莫范色林，
pimavanserin
，
Nuplazid
）
的化学名为
1
-
（
4
-
氟苄基）
-
3
-
（
4
-
异丁氧基苄基）
-
1
-
（
1
-
甲基哌啶
-
4
-
基）
脲
（
1
，
图
1
）
，
现使用其盐酒石酸
哌马色林
（
2
，
图
1
）
，
由美国生物制药公司
Acadia
Pharmaceuticals<
/p>
开发，
是
FDA
批准的首个且唯一一
个选择性靶向
5
-
HT
2A
受体药，
也是
FDA
批准的首个
用于治疗
PD
患者所经历幻觉和妄想等精神症状的
基金项目：
重庆市自然科学基金资助项目
（
CSTC2006 BB5286
）
药物。该药为非多巴胺神经递质类似物，
不影响多
巴胺功能，
无传统抗精神病药导致
PD
患者病情加
重的副作用。
2014
年，
< p>FDA授予具有突破性药物资
格。原研公司计划在
2 016
年
6
月将该药推向美国
市场，
业界对其商业前景非常看好，
Evaluate
Pharma
预计该药在
2020
年的销售额将达到
8.41< /p>
亿美元，
另
有分析师预计该药将在
5
年内成为年销
10
亿美元
的重磅药物。它的良好
开发前景，
使其合成工艺研
究受到国内外的广泛关注。本文综述了其合成
方
法，
并对各种方法的优缺点进行评述。
1
哌马色林中间体
N
-
（
4
-
氟苄基
）
-
1
-
甲基
-
4
-
哌啶胺
（<
/p>
5
）
的合成
N
（
< p>-4
-
氟苄基
）
-
< p>1-
甲基
-
4
-
哌啶胺
（
5
）
是合成该药
的重要中间体，
由
N
-
甲基
-< /p>
4
-
哌啶酮
（
3
）< /p>
和氟苄胺
（
4
）
进行亲核加
成反应，
再经还原反应而得
（
图
2
）
，
还原
剂为三乙酰氧基硼氢化物或氰基硼氢化钠或钯碳
（
Pd
-
c
）
< p>，收率可达
78%
～
98%
< br>［
7-10
］
。
作者简介
：
甘
润，
男，
在读硕士研究生，
研 究方向：
药物化学，
E
-
：
260999873@
作者单位：
400016
，
重庆，
重庆医科大学药学院
（
甘
*
润，
胡湘南
）
通讯作者：
胡湘南，
男，
硕士生导师，
研究方向 ：
药物化学，
E
-
：
huxiangnan62@
国际药学研究杂志
2016
年
8
月
第
43
卷
第
4
期
J
Int
Phar m
Res
，
Vol.43
，
No. 4
，
August
，
2016
·
689
·
图
1
哌马 色林
（
1
）
和酒石酸哌马色林
（< /p>
2
）
的结构
图
2
< p>N-
（
4
-
氟苄基
< p>）-
1
-
甲基
-
4
-
哌啶胺
（
5
）
的合成
2
哌马色林
（
1
）
的合成
哌马色林的合成按反应原料的不同，
主要分为< /p>
以下
5
类。
2.
1
以
4
-
羟基苯甲醛
（
6
）
为原料
原研公司的
Thygese n
等
［
7
］
报道
了以
6
为起始原
料，
与溴代异丁烷进行烃 基化生成
4
-
异丁氧基苯甲
醛
7
）
，
进而脱水生成
4
-
异丁氧基苯甲醛肟
（
8
）
< p>，再
经钯碳还原得到重要中间体
4
-
异丁氧基苄胺
（
9
）
，
< p>9
与光气反应生成
4
-
异丁氧基苄基 异氰酸酯
（
10
）
，
最
< p>后与
A
（
5
）
进行氨解反应得到目标产物
（
1
，
级生产。但此路线较长，
）
。此路线较成熟，
从文献 数据分析，
图
3
，
路线
< br>操作步骤较多，
已进行公斤
总收率偏
低。此外，
在
8
还原为
9
的步 骤中，
尽管使用了较为
昂贵的钯碳，
但收率仍只有
41%
。另外，
从
9
制备
10
的步骤中，
使用了光气，
光气有剧毒，
且化学性质活
泼，
使用或储存都存在着安全隐患。
Tolf
等
［
11
］
在
Thygesen
等的基础上进行了改进，
以
6
为起始原料，
与溴代异丁烷进行烃基化生成
7< /p>
后，
脱水生成
8
，
经雷尼镍
/
氨气体系还原得到
9
，
9
与
光气反应生成
10
，
最后与< /p>
5
进行氨解反应得到目标
产物
（
< p>1，
图
3
，
路线
B
）
。此路线使用了雷尼镍
/
氨气
体系代替钯碳进行
8
的还原，
将此步肟还原为胺后
与醋酸成盐的中间体收率由
41%
大幅提高至
83%
；
另外，
在制备
10
的过程中，
先向
9
中通入氯化氢气
体，
再缓慢通入光气，
此步收率达
100%
。前述两点
有效地解决了文献
［
7
］
收率低的问题，
但此路线仍然
存在路线长、
也未避用光气这一危
险的剧毒试剂。
2.
2
Gant
以
2< /p>
等
（
-
4
-
羟基苯基
）
乙酸甲酯
（
11
）
为原料
［
8
］
以
11
为原料，
先与溴代异丁烷烃化生
成
2
氨基萘、
-
（
2
4
-
（
< br>-
异丁氧基苯基）
4
-
异丁氧基苯 基）
叠氮磷酸二苯酯反应生成
乙酸
乙酸
甲酯
（
13
）
，
13
（
12
）
，
经水解生成
10
经与
，
最后与
< p>1
，
8
-
双二甲
5
进行
氨解反应得到目标产物
（
1< /p>
，
图
3
，
路线
C
）
。此路线收
率较高；
在制备
10
的步骤中，
避用光气，
而用
1
，
8
-
双
二甲氨基萘、
叠 氮磷酸二苯酯，
具有一定创新性。
但其最终合成步骤使用了柱层析分离，
降低了工业
化价值。
2.
3
以
4
-
羟基苄胺
（
14
）
为原料
王绍杰等
［
］
以
4
-
羟基苄 胺
（
14
）
为起始原料，
经
氨基保护得
N
-
保护基
-
4
-
羟基苄胺
（
15
）< /p>
，
与溴代异丁
烷烃基化生成
N
-
保护基
-
4
-
异丁氧基苄胺< /p>
（
16
）
，
脱保
护得
9
，
再与氯甲酸苯酯酰化生成
N
-
（
4
-
异丁氧基苄
基
）
氨基甲酸苯酯
（
17
）
，
最后与
5
进行氨解反应得到
目标产物
（
1
，
图
3
，
路线
D
）
。此法原料易得，
反 应条
件温和，
生产成本较低。但氨基上用保护基，
再脱保
护基的方法增加了操作步骤，
也影响了总收率。
2.
4
Blazes
以
4
-
异丁氧基苄胺
等
（
9
）
为原料
［
13
］
以
9
为原料，
与氯甲酸酯反应得
16
，
最后与
E
5
进行氨解反应得到目标产物
（
1
，
图< /p>
3
，
路线
简单易得，
）
。此路线仅两步，
同时使用了有一定腐蚀性和毒性、
操作简便。但其起始物原料非
易造
成环境污染的氯甲酸
酯；
另外，
此路线仅报道了第
一步的收率，
未见目标产物收率；
上述缺陷都影响
了此路线的推广应用。
徐奎等
［
14
］
也
是以
9
为原料，
与
1
，
< p>1′-
羰基二咪唑
反应得到
N
-
（
4
-
异丁氧基苄基）
-
1
H
-
咪唑
-
甲 酰胺
18
）
；
以
5
与异丙醇的氯化氢溶液反应得到
19
。最
后将得
到的
3
18
与
19
进行反应得到目标产物（
1
，
图
Bla
zes
，
路线
酯，
提高了反应纯 度以及最终收率。
等相似，
F
）
。此路线步骤少、
使用
1
，
1′
-
羰基二咪唑替代了氯甲酸
操作简便；
反应路线与
2.
5
以
N
（
< p>-4
-
氟苄基
）
-
< p>1-
甲基
-
4
-
哌啶胺
（
5
）
为原料
4
应得到目标产物（
-
氟苄基
焦培福等
［
15
］
（
1
-
甲基哌啶
以
5
为原料，
1
，
图
-
3
-
经与氯甲酸酯反应得
，
基）
路线
碳酸酯<
/p>
G
）
。此路线步骤少，
（
20
）
，
再与
9
反
收率较高，
但使用了氯甲酸酯，
具有一定的腐蚀性
和毒性、
易造成环境污染。
3
酒石酸哌马色林< /p>
（
2
）
的合成
酒石酸哌马色
林由哌马色林同酒石酸成盐得
到
（图
4
）
。
Thygesen
等
［
7
］
使用乙酸异丙酯溶解哌马
色林，
/
水溶解酒石酸，
收率
（
中国地质大学大学-中国地质大学大学
宁夏大学.-宁夏大学.
优秀大学-优秀大学
南通 大学-南通 大学
南通南通大学-南通南通大学
大学英语答案-大学英语答案
大学英语 答案-大学英语 答案
.女大学生-.女大学生
-
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